本文来源：中华糖尿病杂志, 2024,16(6) : 700-706. 本文作者：洪晓琳 刘畅 宋军 江玉波 王少清 李秀 糖尿病脑病（diabetic encephalopathy，DE）是糖尿病在中枢神经系统（central nervous system，CNS）的并发症之一，此病发病隐匿，进程缓慢，临床主要表现为学习记忆能力下降，语言、理解、判断和认知功能障碍，重者可发展为痴呆，还可伴有精神性疾患等慢性脑损伤的特征，严重影响患者的生活质量。根据世界卫生组织公布的资料，到2025年全球DE患病人数将达到3亿，每年因DE导致死亡的人数将超过300万，DE给社会及家庭带来了沉重的负担，日益受到学者们的关注。本文就DE的发病机制及治疗的研究进展进行总结，以期更好地为DE的早期防治提供参考。 一、DE的发病机制 DE主要的病理特征为患者出现脑组织萎缩、脑血流量下降、神经递质含量改变及神经元损伤，其致病因素和发病机制复杂，主要与细胞内高浓度葡萄糖的直接损伤、代谢紊乱、遗传因素、炎症、菌群失调、氧化应激、细胞自噬、脂肪细胞因子等因素有着密切的关系。 1.代谢机制：糖尿病的异常代谢是导致DE的重要因素，在糖尿病早期患者就存在糖脂代谢异常，表现为血甘油三酯水平升高和高胆固醇血症，升高的循环胆固醇可损害血脑屏障（blood brain barrier，BBB）的完整性，使其通透性增加，导致大分子物质进入大脑，增加β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）的沉积，从而导致神经元的损伤和凋亡。 胰岛β细胞分泌的胰岛素除了在外周组织中发挥作用，还可通过BBB进入脑组织中发挥多种作用，参与神经发生、血管舒张、糖原的摄取和储存，调节突触可塑性、抑制细胞凋亡、抑制细胞因子释放，减轻炎症反应等，海马和嗅球的神经元细胞已被证明也是脑内胰岛素的来源。胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、缺乏以及胰岛素受体受损都会导致高胰岛素血症，刺激β和γ-分泌酶的作用增强，从而导致Aβ清除率降低，使其在脑组织中积累，导致淀粉样脑血管病，IR或缺乏也能诱导tau蛋白过度磷酸化，导致神经元纤维缠结形成，同时脑部淀粉样病理和tau蛋白病理可进一步加剧脑内IR，导致认知功能障碍的加重。 胰腺淀粉样多肽（pancreatic amyloid polypeptide，IAPP）稳态失衡是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的重要病理特征，正常生理状态下，IAPP是储存在胰岛β细胞的一种激素，与胰岛素共同分泌，维持血糖稳态，但IAPP的产生或加工失衡会导致同型二聚体形成，使细胞毒性低聚物和淀粉样纤维快速产生，导致β细胞功能障碍和胰岛内及周围蛋白斑块的积聚，同时失衡的IAPP可破坏BBB，与Aβ和Tau蛋白相互作用和共沉积，从而促进DE的发生。 在慢性高血糖状态下，体内大分子物质（如核酸、葡萄糖、蛋白质等）在非酶促条件下相结合并发生一系列生化反应而形成不可逆的稳定代谢物，即晚期糖基化终末端产物（advanced glycation end product，AGE）。研究发现，糖尿病患者大脑中有大量的AGE沉积，其中糖化的Aβ是一种能够与糖结合并导致AGE形成的天然肽，最近的研究表明，糖化的Aβ比其非糖化形式更具神经毒性，其可以降低胚胎海马神经元细胞活力、增加细胞凋亡、诱导tau蛋白过度磷酸化和减少突触蛋白等。 生物能量代谢受损在DE的发病机制中也起关键作用，血糖波动、频繁的低血糖事件、IR等代谢紊乱均是脑局部能量代谢下降的危险因素。有研究发现，糖尿病鼠脑组织中葡萄糖和乳酸浓度显著升高，神经元中的糖酵解增强、三羧酸循环中间代谢物和产物水平降低，导致线粒体生成ATP的水平下降，引起脑组织能量代谢障碍和耗竭，从而导致神经元受损，其中大脑皮质和海马的神经元更容易受到损伤，导致严重的学习记忆功能障碍。最近一项对4月龄认知功能障碍db/db小鼠的多组学分析发现，小鼠脑和循环线粒体发生代谢紊乱。因此，脑能量代谢下降可以认为是认知功能下降的标志事件。 铁稳态是维持CNS功能的主要因素，也是调节氧转运、神经元代谢、神经传递及髓鞘形成的基本要素。铁在β细胞衰竭、IR等糖尿病的发病中发挥重要作用。研究发现，糖尿病引起的认知功能障碍与铁失衡和非典型铁沉积有关，铁沉积可促进自由基形成和氧化应激，导致神经毒性。Yang等的研究表明，轻度认知功能障碍的糖尿病患者较无认知功能障碍的糖尿病患者在右侧尾状核、黑质和左侧壳核有更多的铁沉积，且这些铁沉积与认知功能障碍密切相关。因此，通过调节铁稳态和抑制铁沉积有望成为DE治疗的新靶点。 2.遗传因素：DE的发病与遗传因素也有着密不可分的联系。Grb10相互作用的GYF蛋白（Grb10-interacting GYF proteins，GIGYF）在调节糖尿病相关认知功能障碍中发挥重要作用。有研究发现，DE小鼠海马组织中GIGYF2的表达水平与其认知功能水平呈负相关。DE小鼠持续高血糖状态可造成海马组织中GIGYF2和生长因子受体结合蛋白10（growth factor receptor-bound protein 10，Grb10）基因呈过表达，而胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R）表达水平却明显降低。GIGYF2基因的过表达与IGF1R磷酸化以及IGF1R下游两条信号通路蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）和细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）磷酸化的显著降低相关。内源性过表达的GIGYF2可通过绑定于Grb10分子的N末端与IGF1R间接结合，引起IGF1R磷酸化水平的变化，负性调节IGF1R及其下游信号通路，从而加重DE患者的认知功能障碍。同时敲低糖尿病小鼠海马组织GIGYF2的表达，可明显减少糖尿病小鼠海马组织神经元凋亡和神经纤维缠结，海马组织和突触小体的病理学和超微结构明显改变，糖尿病引起的认知功能障碍也有明显改善。在高糖诱导的SHSY-5Y细胞中，GIGYF1、IGF1R和Grb10的表达增加，GIGYF1的表达可以调节IGF1R信号通路，同时敲低GIGYF1可促进细胞的增殖和迁移，抑制细胞的凋亡。以上研究提示，下调GIGYF1和GIGYF2的表达水平可为DE认知功能障碍提供一种潜在的治疗靶点和思路。 近年来新发现的脂素基因1（lipid gene 1，Lipin1）是一种与糖脂代谢密切相关的基因，能够使磷脂酸生成甘油二酯（diacylglycerol，DAG），DAG可使蛋白激酶D（protein kinase D，PKD）发生磷酸化，其中PKD在神经元发育早、中、晚期均有重要作用。Lipin1也参与了DE的发生，研究发现，在体外，Lipin1对高糖诱导的PC12细胞活力降低具有保护作用，而在体内Lipin1在糖尿病大鼠模型的海马CA1区表达水平降低，并可通过PKD/Limk/Cofilin信号通路来改善海马神经突触的可塑性，相反，敲低Lipin1后，大鼠海马CA1区出现显著的神经元损伤和认知功能障碍。以上研究提示，Lipin1有神经保护作用，并可能成为DE的潜在治疗新方法。 近年来研究发现，微小RNA（micro RNA，miR）广泛参与了糖尿病相关并发症的发生，其中miR-130通过激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/Akt信号通路，减轻DE的氧化应激损伤。miR-132可通过减轻海马组织中Tau蛋白过度磷酸化对DE发挥保护作用。以上研究结果再次提示，DE的发病并不仅仅是由单个致病因素导致的，而是由于机体在一定遗传因素下发生的多基因参与的疾病。 3.炎症机制：神经系统的慢性低度炎症是糖尿病和痴呆的共同病理机制，是加速糖尿病CNS损伤的重要因素。临床研究发现，认知功能受损的T2DM患者白细胞介素（interleukin，IL）-6、血浆C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和AGE水平均升高。除了这些外周炎症标志物，T2DM患者也存在CNS炎症，表现为小胶质细胞和星形胶质细胞的浸润和活化。其中星形胶质细胞充填在神经元之间，调节细胞代谢和突触活动，为神经元提供营养、支持、分隔等作用，并保持BBB的完整性、维持神经系统的复杂稳态。神经影像学研究表明，与糖尿病相关的脑体积差异在青年期就已出现，并随着糖尿病病程的延长脑体积缩小越明显，其主要原因是神经胶质和轴突的丢失。 近年来有学者研究发现，以星形胶质细胞的激活及其所分泌的细胞因子的改变对CNS炎性病变的发生发展具有重要作用。痴呆患者脑组织中星形胶质细胞活化的标志蛋白胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）的高表达是神经炎症早期的重要病理标志物，是随着神经变性而出现的神经炎症的标志，活化的星形胶质细胞为促炎表型，可分泌大量的促炎因子和细胞毒素，导致大量补体、活性氧（reactive oxygen species，ROS）和趋化因子的生成释放，这些促炎因子和神经毒素会进入脑血管，对邻近的脑细胞产生高度毒性作用，同时星形胶质细胞也可促进CNS单核细胞和小胶质细胞的浸润，加重神经元损伤，从而导致糖尿病患者认知功能障碍的发生，因此外周GFAP可作为糖尿病患者进行神经功能评估的随访指标。星形胶质细胞还通过旁分泌和细胞外囊泡途径与内皮细胞发挥协同作用，控制BBB的完整性。研究还表明，星形胶质细胞和脑微血管内皮细胞在高糖环境下共培养，星形胶质细胞改变了缝隙连接蛋白的表达，增加了血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factors，VEGF）的分泌，导致微血管内皮细胞屏障功能受损，因此BBB受损伴有GFAP升高，可作为DE的生物标志物，同时靶向星形胶质细胞被认为是治疗DE的一种策略。 4.肠道菌群失调：肠-脑屏障的完整性对维持中枢及外周内环境的稳态至关重要。BBB通透性增加是DE发病的关键因素之一，且早于认知功能下降，BBB的紧密连接蛋白与肠道免疫屏障的紧密连接蛋白相似，包括紧密连接蛋白claudin-5、occudin和ZO-1，是早期DE的生物标志物。肠道和大脑之间的生物通讯由肠道菌群及其代谢物介导，它们可通过改变肠道通透性、慢性代谢性炎症、IR和代谢能量紊乱共同促进糖尿病的发病。有研究发现，糖尿病患者有肠道菌群失调，尤其是乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌丰度降低，从而引起脂多糖水平升高，诱导激活巨噬细胞、树突状细胞和其他炎症细胞，形成恶化的炎症微环境，通过与Toll样受体相互作用增加炎症因子如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-1、IL-6等的表达，使BBB通透性增加，导致海马神经元损伤，从而加重糖尿病认知功能障碍的发展。肠道菌群失调产生的促炎细胞因子也是星形胶质细胞活化的重要上游因子，可通过神经免疫通路驱动神经胶质细胞的活化，进而加重神经炎症，导致神经退行性变。有研究发现，粪菌移植和万古霉素可抑制Toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）/TNF-α，减轻星形胶质细胞相关的神经炎症。因此，微生物平衡对维持代谢稳态和保护认知功能至关重要，肠道微生物群的恢复将是DE的一个有希望的治疗途径。 5.氧化应激：目前大量研究证实，糖尿病时脑内存在明显的氧化应激，可通过直接或间接作用影响认知功能，参与DE发生发展的多个环节。大脑代谢会产生大量的自由基，如ROS和活性氮，当自由基的产生超过大脑抗氧化能力时就会发生氧化应激。高血糖可通过葡萄糖代谢途径使ROS过度产生，导致线粒体功能障碍，从而引起抗氧化的负荷过大，导致大脑损伤。持续高血糖还会导致脑内的超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、抗氧化酶活性明显下降，同时脑内脂质过氧化物含量增加，蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）被激活，从而引起氧化应激。氧化应激可通过激活核糖聚合酶进一步增强PKC活性，由此形成氧化应激的恶性循环，更加重糖尿病患者脑内氧化应激损伤。由ROS所致的氧化应激反应是诱导糖尿病神经元凋亡的重要原因，大量的ROS可破坏微血管紧密连结蛋白，使BBB通透性增加。持续的高糖状态下过多的ROS可抑制磷酸甘油醛脱氢酶的活性，导致磷酸丙糖积聚，过多的磷酸丙糖可转化为AGE的前体甲基乙二醛（methylglyoxal，MG），从而导致AGE生成增加，而AGE与其特异受体（receptor for advanced glycation end product，RAGE）的相互作用是发挥其生物学效应的重要途径，同时RAGE可激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）p65信号通路，上调靶基因表达，引发炎症反应，导致神经元损伤。因此，拮抗AGE与RAGE的相互作用有望成为治疗DE的靶点之一。 核因子E2相关因子2/Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1/抗氧化反应元件（nuclear factor E2 related factor2/Kelch-like epichlorohydrin-associated protein-1/antioxidant response element，Nrf2/Keap1/ARE）被认为是一种主要的内源性抗氧化应激信号通路和抗炎途径，Nrf2是调控细胞内源性抗氧化应激防御体系的核心转录因子，控制着数百个参与细胞防御氧化应激基因的表达，其激活可使抗氧化酶和细胞保护蛋白上调，可调控下游多种抗氧化和细胞防御基因，保护细胞免受氧化应激的损伤，也可通过调节PI3K/Akt/GSK-3β、NF-kB和p38丝裂原活化蛋白激酶的活性，参与炎症反应和细胞增殖。在常氧条件下，胞质接头蛋白Keap1抗体（Keap1）与Nrf2结合并将其靶向于蛋白酶体降解，同时Keap1被再生，在氧化应激时，Nrf2与Keap1之间的相互作用被中断，Nrf2被激活，可导致大量细胞保护基因的转录。研究表明，在糖尿病小鼠认知功能障碍中，小鼠海马组织氧化应激程度增强，Nrf2表达水平降低，而Nrf2基因缺失会增加T2DM小鼠海马组织氧化应激及炎症反应，抗氧化防御能力进一步减退，进而出现神经元形态结构异常，导致严重的认知功能障碍。因此，提高Nrf2的表达水平对改善DE患者认知功能障碍具有重要作用，Nrf2的药理激活也是一种很有前途的治疗策略。 6.自噬：自噬是一种细胞内降解途径，通过清除受损的细胞器、病原体和不需要的蛋白质聚集体来维持细胞稳态。大量研究表明，糖尿病背景下的自噬失调在DE发展中发挥重要作用，对1型糖尿病模型和db/db小鼠模型的研究发现小鼠海马自噬功能受损，表现为微管相关蛋白轻链3Ⅱ/微管相关蛋白轻链3Ⅰ比值降低，P62水平明显升高，提示自噬通量功能障碍。在体外研究中，高糖诱导的原代神经元也显示自噬减弱。 自噬是细胞内Aβ和磷酸化Tau蛋白清除的关键调节因子，一旦自噬受损，Aβ和磷酸化tau蛋白会大量沉积，对脑细胞产生毒性。研究发现，T2DM患者脑组织和T2DM实验模型都表现出细胞外Aβ聚集和细胞内磷酸化tau蛋白沉积的阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）样病理改变，然而Aβ和磷酸化tau蛋白的过度沉积又会使自噬溶酶体双层膜结构破坏，水解酶异常增多，同时还可以破坏BBB，导致恶性病理循环，加快疾病的发展。近年来，对自噬的研究在DE中取得了丰硕成果。据报道，增强自噬可以减少tau蛋白的表达，从而改善db/db小鼠的认知功能障碍，通过诱导自噬可逆转糖尿病大鼠Ser396残基的tau蛋白磷酸化的增加。此外，雷帕霉素（一种自噬激活物）治疗可以逆转糖尿病小鼠Aβ生成增加和认知功能障碍。由此可见，自噬功能障碍在DE的发展中起着至关重要的作用，因此，通过诱导和靶向自噬可以预防和改善DE的病理进程。 7.脂肪细胞因子：近年来，各种脂肪因子被提出作为联系代谢性疾病及其并发症的新因素，包括IR、高血糖和血脂异常。脂质运载蛋白2（lipocalin-2，LCN2）作为CNS炎症蛋白和铁调节因子在神经退行性疾病中发挥着重要作用，是DE的新型调节因子，参与IR和葡萄糖稳态，可通过调控铁调节因子影响细胞周期、自我更新和神经干细胞的增殖和分化，影响海马功能。LCN2参与了与DE相关的海马炎症及随后的病理改变，研究发现遗传性LCN2缺陷显著减少了糖尿病小鼠胶质细胞的增生、巨噬细胞的募集和炎性细胞因子的产生，改善了DE的认知功能障碍。Jeong等发现糖尿病合并轻度认知功能障碍患者的血清LCN2水平与认知评分呈负相关，他们的研究结果还发现高脂饮食（high fat diet，HFD）/链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）诱导的糖尿病小鼠的血清、脂肪组织和海马中LCN2水平均高于HFD喂养的小鼠。另一项研究表明，与野生型动物相比，LCN2敲除小鼠具有较低的糖尿病诱导的海马毒性和认知损害。这些发现证实了LCN2在认知损害中的独特作用，但其确切作用仍存在争议，其潜在机制也有待探索。 脂联素是由脂肪细胞分泌的，在人的血浆中含量颇丰富，具有增强胰岛素敏感性、抗炎和神经保护作用。慢性脂联素缺乏会使老龄小鼠失活腺苷酸活化蛋白激酶，导致胰岛素脱敏，引发AD样症状，并出现显著的认知功能障碍和精神症状。一项关于中老年糖尿病患者的记忆力与脂联素的相关性的研究表明，脂联素的检测可以预测认知障碍，从而能更有效地对DE患者实施预防策略。 二、DE的治疗 1.控制血糖水平，积极治疗糖尿病：临床上糖尿病患者一旦出现神经病变，则大多难以逆转，治疗效果也不佳，故应早期积极治疗糖尿病，延缓并发症的发生。目前强化生活方式干预已被公认为是逆转糖尿病病程和延缓并发症发生的重要临床方法。DE临床指南强调要加强对血糖及其他代谢稳态的管理，减少血糖波动，避免低血糖事件。可服用降糖药物（如双胍类、磺酰脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂及胰岛素等）来降低血糖水平，研究表明，这些降糖药物在改善DE认知功能障碍方面是有益的，然而对DE的作用机制仍不清楚。胆碱酯酶抑制剂可改善DE的一些痴呆症状，但不能逆转认知损害的持续恶化。 最近临床和临床前模型的研究显示，胰岛素滴鼻给药后脑内胰岛素水平显著高于静脉给药，显著改善了患者的认知功能。胰岛素滴鼻给药治疗模拟了进餐期间的生理性脉冲式内源性胰岛素分泌，因此不会导致患者的低血糖发作，同时鼻腔内给药时会绕过BBB直接进入CNS，也不会引起外周副作用。然而由于黏液纤毛清除和蛋白水解酶的自然防御作用和鼻黏膜的低通透性，使其吸收能力有限，导致药物的生物利用度低于1%。 新型抗糖尿病药物胰高糖素样肽-1受体激动剂可通过靶向自噬增加哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）表达，减少糖尿病引起的神经元丢失和固缩，改善认知功能。目前批准的胰高糖素样肽-1受体激动剂有艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、阿比鲁肽、度拉鲁肽和司美格鲁肽。正在3期临床试验中的钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂包括卡格列净、达格列净、恩格列净等，其能够阻碍肾单位近端小管对肾脏葡萄糖的重吸收，且对神经功能和记忆完整性也是有益的，但其对神经组织的作用机制尚未阐明，因此有必要进行进一步研究。 2.抗氧化和抗炎治疗：氧化应激和炎症反应是DE的重要病因。有研究发现，生育三烯酚可通过NF-κB信号通路，改善DE的认知功能障碍，二十二碳六烯酸可减轻氧化应激对糖尿病大鼠脑皮质的损害，从而达到神经保护作用。通过提高氧化应激相关因子Nrf2-Keap1-ARE在海马组织的表达水平也可有效改善糖尿病患者的认知功能障碍，有研究发现，曲克芦丁能上调STZ糖尿病大鼠海马Nrf2表达，拮抗氧化应激，提高其学习记忆能力。最近的研究发现，达肝素作为一种临床铁螯合剂，通过阻止铁蓄积，并降低铁诱导的氧化应激和神经炎症，改善糖尿病大鼠的认知功能障碍，且发现达肝素对糖尿病的控制效果优于胰岛素，成为糖尿病的潜在治疗药物。此外，噻唑烷二酮类药物作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂，通过抑制GFAP表达和星形胶质细胞的增殖发挥神经保护作用。 3.神经元和脑血管损伤的治疗：在DE的发生中，神经元和脑部血管均会受到损伤，长期高糖状态会损伤血管内皮及平滑肌的功能，可采用肾素-血管紧张素和钙通道阻滞剂的药物保护血管，增加脑血流灌注，延缓DE发展。复方曲肽是一种促进神经再生和修复的药物，具有保护和修复脑神经的作用，N-乙酰半胱氨酸可通过增强血小板谷胱甘肽（glutathione，GSH）和消除GSH依赖的MG来改变血管的高凝反应，还可以增加患者体内抗氧化剂的水平，从而降低糖尿病脑损伤的风险。磷酸二酯酶Ⅲ型抑制剂西洛他唑具有抗血小板凝集和血管舒张作用，可以通过增加糖尿病患者中磷酸化内皮型一氧化氮合酶和VEGF的表达来改善脑动脉中的自身调节反应，保护神经血管，对预防脑血管损伤有一定的作用。 4.脑内蛋白异常的治疗：在糖尿病患者的脑内有Aβ蛋白及磷酸化tau蛋白沉积的AD病理样特征。研究发现盐酸吡格列酮和格列美脲可通过抑制Aβ蛋白的产生和沉积来治疗DE，叶酸、三碘化甲腺胺酸可减少tau蛋白磷酸化，其中三碘化甲腺胺酸还可通过降低糖尿病大鼠海马糖原合成酶激酶3来治疗DE。最近研究发现，淀粉样蛋白前体α是CNS中重要的神经营养因子，可减轻神经毒性化合物，提高细胞的增殖速率，促进突触发生和生长、促进细胞存活和细胞黏附等，对DE患者脑组织具有保护作用。 5.中医药治疗：近年来，中医的地位也越来越得到重视，学者们从中药中提取发掘有效成分。从中药在DE治疗的研究进展中发现，黄连素、姜黄素等单体药物能够提高DE患者对胰岛素的敏感度，改善其学习记忆能力，复方药物当归芍药散（含有当归、芍药、茯苓、白术、泽泻、川芎）和糖脑清颗粒（含有黄精、水蛭、郁金、石菖蒲）可明显降低糖尿病小鼠的血糖水平，减少海马组织IL-1β、TNF-α和NO等因子的产生，改善其认知功能障碍。补阳还五汤通过槲皮素、甘氨酸、洋川芎醌、山柰酚、木犀草素等活性成分，作用于蛋白激酶B1、抑癌基因TP53、TNF、VEGFA、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3等靶点，通过PI3K/AKT、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）信号通路等机制来实现治疗DE的目的。中药小檗碱可通过上调抗氧化酶的表达，减轻高糖诱导的神经元损伤和线粒体功能障碍，从而发挥治疗DE的作用。紫檀芪通过微生物-肠-脑轴抑制TLR4/NF-κB通路缓解糖尿病认知功能障碍。石斛碱通过激活Nrf2/GPX4轴抑制铁死亡，改善DE认知功能障碍。 三、总结与展望 DE是糖尿病引起的严重神经系统并发症，代谢紊乱、遗传因素、炎症、菌群失调、氧化应激、自噬、脂肪细胞因子等均可导致DE的发生，且通常是多种机制相互作用，其难以与AD鉴别。目前尚无特效药和特别有效的治疗策略，但是只要采取积极的综合治疗措施，包括调整生活习惯、控制糖脂代谢、积极治疗糖尿病、抗氧化、抗炎等多靶点联合治疗，同时联合传统的中医药治疗，就能够起到延缓DE脑损伤的作用。随着DE受到的关注不断提高，探究的不断深入，希望在不久的将来，学者们可以发现更精准的治疗靶点，找到靶向药物，针对不同人群、不同身体状况、不同病因制订最佳的个性化治疗方案。 本文编辑：费秀云