从20世纪90年代起，mRNA就被应用于治疗性疫苗，直到2020年Covid-19（新冠病毒）大流行的时期，mRNA疫苗的一鸣惊人使其相关技术成为新一代疫苗的候选者。

2023年10月2日，诺贝尔生理学或医学奖揭晓，两项重大发现荣誉获奖。这两位获奖者，Katalin Karikó博士和Drew Weissman博士，因其对mRNA疫苗的突破性贡献，共同赢得了这一全球科学领域的至高荣誉。

▲ 图片来源：vatican news

mRNA疫苗正以前所未有的速度被应用到多个领域，让人们重燃对mRNA疫苗的热情和兴趣。由于其在灵活性、成本和开发速度方面的优势，该技术也为肿瘤治疗和个体化药物提供了巨大的利好。虽然目前还没有临床上市的mRNA肿瘤疫苗，但是许多制药企业已经开展了肿瘤疫苗研发管线，相当一部分产品已进入I期和II期临床试验阶段。

▲ 肿瘤疫苗类型及作用范围

在对抗实体瘤方面，部分研究学者将目光聚焦在mRNA疫苗领域，这也是无癌家园小编今天要讲的主角！

我国首款自复制mRNA疫苗来袭！瘤内注射，远处杀癌！

提到mRNA疫苗，今天小编就先给大家介绍一款国研创新药JCXH-211。

2022年8月16日，国家药品监督管理局（CDE）官网显示，嘉晨西海生物技术有限公司自主研发的JCXH-211在国内申报临床，这是其首款进入临床阶段的创新药。其实早在2022年3月，JCXH-211已获得美国食品和药品管理局（FDA）的新药临床试验（IND）批件，成为国内首款获得西方主要国家 IND 批件的 mRNA 药物。

图源来自CDE官网

JCXH-211是一种基于自复制mRNA的编码人白细胞介素-12（hIL-12）的新型药物，是全球首款表达细胞因子的自复制mRNA，用于晚期实体肿瘤治疗。

在临床前研究的多个小鼠和PDX疾病模型中，JCXH-211显示出能有效杀伤肿瘤细胞，消除远端瘤，并预防肿瘤复发；在综合GLP毒理学研究中也显示出良好的安全性。

嘉晨西海表示，将在美国著名的 MD Anderson 癌症研究中心等数个临床中心迅速启动 JCXH-211 的临床 I 期试验。该研究的主要目的是评估 JCXH-211 在癌症患者中的安全性、耐受性和初步疗效，并确定 JCXH-211 的推荐给药剂量和方案。无癌家园小编也将在今后关注这一癌症疫苗的最新研究进展，及时向各位癌友们报道。

目前无癌家园正有mRNA癌症疫苗——JCXH211治疗实体瘤的临床试验正在进行中：

大致纳入标准：

1.年龄18~75岁；

2.经病理和/或细胞学明确诊断的标准治疗失败（治疗后进展或不能耐受）晚期恶性实体肿瘤患者；

3.包括但不限于头颈癌、肝癌、黑色素瘤、三阴性乳腺癌、食道癌等；

4.状态评分ECOG为0~1分

患者可以先将病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至无癌家园医学部进行初步评估。

治疗癌症

mRNA技术属于新一代的免疫疗法，其中文意思是“信使核糖核酸”，mRNA是一种天然分子，能向人体细胞发出指令，然后制造靶蛋白或抗原，从而激发出人体的免疫反应。

用mRNA技术开发肿瘤疫苗的优势，在于很容易能同时表达20个以上的肿瘤抗原，因此格外适用于癌症的个体化治疗，即使是很小的肿瘤样本组织，也可以采集到所有的抗原信息，从而定制个性化肿瘤疫苗。

肿瘤病灶完全缓解，mRNA疫苗联合CAR-T狙击实体瘤

BioNTech公司开发的BNT211是靶向实体瘤的新一代CAR-T疗法。它将靶向CLDN6抗原的CAR-T疗法与表达CLDN6抗原的mRNA疫苗CARVac（这是一种独特的CAR-T细胞扩增mRNA疫苗）相结合。

在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，研究人员更新了关于CLDN6 导向的 CAR-T 细胞疗法 BNT211 无论是否添加 CLDN6 编码 mRNA 疫苗 (CARVac)治疗CLDN6 阳性复发/难治性实体瘤患者的1/2a 期试验结果，显示出令人鼓舞的活动迹象和可控的安全性。

数据截止到2023年3月10日，在17例接受 BNT211 联合或不联合 CARVac 治疗的可评估患者中，总客观缓解率（ORR）为 41%，疾病控制率（DCR）为65%。

1 名接受治疗的睾丸癌患者获得了手术完全缓解。还有5例患者达到部分缓解（PR），其中 4 例为卵巢癌患者，1 例为其他肿瘤类型。此外，3名患者达到病情稳定（SD）。

此外，手动BNT211 队列的数据也进行了更新。

在2022年ESMO大会上公布的数据显示，共纳入了22例患者（其中21例患者可评估疗效）。肿瘤指征包括睾丸癌（n=13）、卵巢癌（n=4）、子宫内膜癌（n=1）、输卵管癌（n=1）、肉瘤（n=1）、胃癌（n=1）和1例肿瘤原发不明。

截止2022年8月16日，对21例可评估患者的疗效评估显示，最佳总缓解率 为 33%，疾病控制率为 67%，其中1例完全缓解（CR）、6例部分缓解（PR）和7例患者病情稳定（SD）。这意味着，超过60%的患者病情控制稳定或显著缩小30%以上，甚至完全消失！

更新数据显示：截至2023年3月10日，在13例生殖细胞肿瘤患者中有3例患者有持续的临床获益。其中1例幸运的患者在单独使用 BNT211 时获得持续完全缓解（CR）。

国内首款！个性化肿瘤新抗原疫苗LK101注射液获批临床！

2023年3月15日，据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，北京立康生命自主研发的个性化肿瘤新抗原疫苗——“LK101注射液”的新药临床试验申请（IND）获批（受理号：CXSL2200612），用于治疗晚期实体瘤。

据无癌家园获悉，这款产品是国内首个获批进入临床阶段的个性化肿瘤新生抗原疫苗，也是首个获批进入临床阶段的完全个性化的mRNA编辑产品，是国内mRNA肿瘤疫苗领域的里程碑事件。

图源来自国家药品监督管理局CDE官网

2022年12月22日，LK101注射液提交新药临床研究申请（IND）并获受理。这款个性化肿瘤新生抗原疫苗采用的是mRNA-DC（mRNA-树突状细胞）疫苗的形式，通过编码肿瘤新生抗原的mRNA体外转染树突细胞疫苗，兼具了mRNA疫苗和DC疫苗的优势。这款疫苗不仅安全性高、耐受性好，还能使患者获得长期的抗癌效应。

预防复发

癌症治疗是一场持久战和攻坚战，要从防治癌症的复发和转移开始。对于中远期预防肿瘤复发，除了加强体质、定期检测、中医药调养等，个性化新抗原癌症疫苗（尤其是树突状细胞疫苗）将是一个新的有效预防措施。

肿瘤病灶完全消失，mRNA疫苗让胰腺癌患者无癌生存3年！

近日，发表在《自然》的一项最新研究发现，一种新的mRNA个体化新抗原疫苗，在治疗胰腺癌的I期临床研究中，表现出良好的安全性和出色的疗效。50%接受肿瘤切除后的胰腺癌患者在接种定制疫苗的18个月后没有复发迹象。

图源《nature》杂志

外界专家称，在经过30年的失败经历后，这是胰腺癌mRNA疫苗第一个可证明的成功试验，尽管仍处于初步阶段，但这一发现具有里程碑意义。

BNT122是个体化新抗原mRNA疫苗，当细胞发生癌变时会产生新抗原，而正常细胞中不会产生，这就致使人体的免疫系统可以识别这些新抗原并且对它们产生免疫反应。然而很多肿瘤细胞中这种新抗原的表达水平很低，不足以激发人体免疫系统产生强烈的免疫反应。

在此项临床试验中，19例胰腺癌患者采取手术切除后接受阿替利珠单抗，继而8剂疫苗，再接受改良FOLFIRINOX化疗12个周期，最后再接受1剂疫苗加强。

初步结果显示，16例患者（84%）在手术后9.4周接种了BNT122，50%（8/16）的患者检测显示诱导出新抗原特异性T细胞。在中位随访时间为18个月时，获得新抗原特异性免疫反应患者的无复发生存期（RFS）显著长于无疫苗激发免疫反应的患者。获得免疫反应组中位RFS尚未达到，未获得免疫反应组中位RFS为13.4个月。这表明有50%的患者18个月后无复发！

mRNA疫苗II期临床最新数据公布！远端转移/死亡风险降低62%！

2023年12月14日，Moderna和默沙东公布了mRNA疫苗与Keytruda (帕博利珠单抗，pembrolizumab) 临床II期试验的最新数据。

在KEYNOTE-942研究中，数据显示，联合研发的基于患者肿瘤DNA的个体化治疗mRNA-4157/V940疫苗，将高危III/IV期黑色素瘤患者的复发或死亡风险降低49%，远处转移或死亡风险降低62% ，与Keytruda联合使用时与单独使用 Keytruda 相比，报告的不良事件和安全性与之前的发现一致。

此前，今年AACR和ASCO已报道了此试验的初步数据，当时的报告中，中位随访时间约为2年，mRNA-4157和Keytruda联用可将复发或死亡风险降低44%，将远处转移或死亡风险降低65%。

正在进行的随机、开放标签 IIb 期试验的结果于 2022 年 12 月首次公布，其结果足以让美国食品和药物管理局 (FDA) 授予突破性疗法认定，欧洲药品管理局(EMA)为联合疗法授予优先药物 (PRIME) 称号。两家公司计划在 2023 年启动一项 III 期研究，调查该组合作为高危黑色素瘤患者的辅助治疗。这些结果进一步说明了个体化新抗原疗法有可能成为治疗黑色素瘤和其他癌症的新前沿疗法。

早在2023年2月23日，默沙东宣布，在研mRNA癌症疫苗mRNA-4157/V940联合Keytruda组合疗法获美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定，用于高危黑色素瘤患者接受完全切除术后的辅助治疗，与单独使用Keytruda相比，联合疗法能使患者的复发或死亡风险降低44%。

▲ 目前部分正在进行临床试验的mRNA疫苗

小编有话说

迄今为止，在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）临床试验的网站上可以查到总共有 7 000 多种肿瘤疫苗处于研发阶段，其中 mRNA疫苗有 640 个，涉及新抗原的疫苗有 197 个，进入临床的 mRNA 疫苗涉及免疫调节的疫苗 7 个，TAA 抗原 11 个和新抗原 10 个，大部分处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验。随着mRNA 肿瘤疫苗新抗原和靶向抗原TAA 在 AI 辅助下的研发，抗原设计更加智能化， 靶向细胞和组织的递送系统更加成熟，mRNA 肿瘤疫苗获得临床批准的可能性越来越大，预计在未来几年中将会有多款 mRNA 肿瘤疫苗进入临床治疗的应用阶段。

目前，肿瘤疫苗临床试验正在如火如荼地开展，在不同肿瘤类型中取得疗效突破的好消息也不断传来。新型肿瘤疫苗（个性化新抗原疫苗、树突细胞疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗等）已经在延长晚期实体瘤患者生存期方面展现了不错的实力。

本文为无癌家园原创