米替福新（Miltefosine），不知道大家有没有接触过这种抗寄生虫药物。

最初研究人员是想把它开发为抗癌药，但由于其副作用，在临床中并没有把它用于癌症治疗。实际上，这种药物更常用于治疗利什曼病和阿米巴脑炎等寄生虫感染。

然而，您可能想不到，这种“老药”最近在癌症治疗领域又有了“第二春”。

一项由中国科学院动物研究所等机构开展的研究，探索了米替福新对癌症免疫疗法中CAR-T细胞的潜在作用。

这一研究成果发表在权威期刊《Cell Reports Medicine》上。

这篇研究显示，米替福新可以通过恢复T细胞的能量代谢状态，有效激活其抗肿瘤功能，为CAR-T疗法在实体瘤治疗中的应用提供了新的方向。

传统的癌症治疗主要有手术、药物和化疗，但近年来，癌症治疗领域出现了一种全新的疗法——CAR-T疗法。它以高度个性化和显著疗效迅速成为医学界和公众关注的焦点，被誉为“抗癌新星”。那么，CAR-T疗法究竟是什么？它为何被认为是攻克癌症的有力武器？

CAR-T疗法的全称是“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”，它是一种基因工程技术驱动的细胞疗法，通过改造患者自身的免疫系统来精准攻击癌细胞。

简单来说，这项技术的核心原理就是对人体内的T细胞进行基因改造，使其能够表达一种特殊的嵌合抗原受体；这种受体可以特异性识别癌细胞表面的标志分子，指导T细胞对癌细胞展开精准攻击。

医护人员会先从从患者的血液中分离出T细胞，然后会利用病毒载体等技术将编码CAR的基因导入T细胞，使其具备识别癌细胞的能力。

接下来，这些经过改造的T细胞在实验室中大量培养，以确保足够数量的“士兵”与癌细胞战斗。最后，就是将扩增后的CAR-T细胞回输到患者体内，开始发挥抗癌作用。

CAR-T疗法，目前主要应用于某些血液类癌症（如急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤）的治疗，已经在多项临床试验中取得了显著成果。

CAR-T疗法的突出优势使其成为癌症治疗领域的一大亮点。

传统癌症治疗方法（如化疗和放疗）往往“误伤”正常细胞，导致严重的副作用。

而CAR-T疗法通过基因改造，使T细胞能够特异性识别癌细胞表面的特定标志物，从而实现精准杀伤。这种靶向性大幅降低了对正常组织的损伤，提高了治疗的安全性。

CAR-T细胞在体内不仅具有直接杀伤癌细胞的能力，还能建立长效的免疫记忆。

一旦癌细胞复发或残存，CAR-T细胞可以迅速识别并清除。

这种免疫记忆功能使得部分患者在接受CAR-T治疗后获得了长期缓解，甚至被认为可能实现“功能性治愈”。尤其是在某些难治性血液肿瘤中，CAR-T疗法已经成为“救命稻草”。对于传统疗法无效或反复复发的癌症患者，CAR-T疗法展现了巨大的潜力。

CAR-T疗法在治疗血液癌症中表现优异，帮助许多患者实现康复。然而，如此有效的CAR-T疗法在治疗实体瘤（例如肺癌或肝癌）方面却遇到很大的瓶颈问题。

与血液癌症不同，实体瘤是癌细胞聚集在某处，在肿瘤周围形成了“微环境”。CAR-T细胞在肿瘤微环境中，经常会因持续的压力而“疲惫不堪”，进入所谓的“耗竭”状态。

这种状态下的CAR-T细胞不仅无法正常工作，还可能加速癌症的进展。科学家们希望找到一种简单的方法，帮助这些“疲惫”的CAR-T细胞“满血复活”。

为了寻找“复原”CAR-T细胞的方法，研究团队首先设计了一种实验模型，让CAR-T细胞不断与肿瘤细胞“战斗”，从而模拟出耗竭状态的细胞。

这些耗竭的CAR-T细胞表现为活力降低、代谢水平下降，像是打了一场持久战后精疲力竭的士兵。

接下来，研究人员从1700种已经获得FDA（美国食品药品监督管理局）批准的药物中进行高通量筛选，寻找可以恢复衰竭T细胞的药物。

在这一过程中，米替福新脱颖而出。

研究人员发现，米替福新能够显著改善这些耗竭细胞的状态。科学家通过进一步的实验发现，米替福新通过提高CAR-T细胞的代谢能力来发挥作用。

细胞要想正常工作，需要足够的能量，而这些能量主要来自一种叫糖酵解的代谢过程和线粒体的氧化磷酸化作用。在耗竭状态下，CAR-T细胞的代谢功能变得低效。

我们可以把这些CAR-T细胞类比成手机。使用手机的时候，电池不断地被消耗，但是充电速度极慢，总会在某个时刻手机会因为没电而自动关机。

米替福新就像一台“充电器”，它能迅速恢复细胞的糖酵解功能和线粒体活性，从而让细胞有足够的能量继续工作。这一机制不仅在实验室的细胞模型中被验证，还在小鼠肿瘤模型中显示出显著的疗效。

对许多实体瘤患者而言，CAR-T疗法的疗效有限，而米替福新为这一疗法提供了新的助力。

作为一种已经上市的药物，米替福新不仅安全性相对较高，而且使用方便，这使得它有望被用于癌症联合治疗中。

不过，尽管这项研究取得了令人鼓舞的结果，但仍存在一些局限性。

首先，这些实验主要在体外和动物模型中完成，如果真要应用于人体的话，还有不少的道路要走；其次，尽管研究揭示了米替福新对T细胞代谢的调节作用，其具体的分子机制尚需进一步探讨。

未来，研究人员需要开展更大规模的临床试验，验证米替福新在癌症治疗中的疗效和安全性。同时，与其他免疫疗法的联合使用方式也值得进一步探索。

如果这些问题能够得到解决，米替福新有望成为CAR-T疗法的新兴辅助药物，为癌症患者带来更多生存希望。

CAR-T疗法自问世以来，以其在治疗血液类肿瘤中的惊人效果成为癌症治疗领域的明星疗法。然而，正如上文中我们提到的那样，这一技术在带来革命性希望的同时，也面临着诸多亟待解决的问题。

尽管CAR-T疗法在某些血液肿瘤中展现了显著疗效，但在广泛普及和应用上还面临着诸多挑战；正如上述研究所提及的，CAR-T疗法并非万能。

目前，CAR-T疗法的成功主要集中在血液类肿瘤，尤其是表达特定标志分子的癌症，如难治/复发急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤。

对于实体瘤的治疗，CAR-T疗法却面临重重困难。一方面，实体瘤的微环境复杂且具有强大的免疫抑制作用。在实体瘤中，癌细胞常通过分泌某些分子，改变周围的细胞和组织，形成“保护伞”以逃避免疫系统的攻击。这种免疫抑制微环境导致CAR-T细胞难以发挥作用。

另一方面，CAR-T疗法需要T细胞找到癌细胞表面的特定标志物，而实体瘤中的癌细胞往往异质性较高，标志分子表达不均匀，这进一步增加了治疗难度。

再者，CAR-T细胞难以穿越实体瘤的致密结构。

实体瘤通常有坚固的基质和复杂的血管网络，这些屏障使CAR-T细胞难以渗透到癌细胞集中的区域。即使CAR-T细胞成功到达实体瘤，也可能因耗竭而失去活性。

另外，尽管相比传统疗法，CAR-T疗法以其高精准性而著称，但它并不是100%安全的。

美国赛尔基因公司旗下子公司朱诺医疗（Juno Therapeutics）进行的一项临床研究就很能体现这一问题。这项研究的全因死亡率高达63.16%，严重不良事件比例也有60.53%。这项研究因安全问题已经被终止了。

最常见且最严重的副作用是细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome）。

当CAR-T细胞在体内与癌细胞作用时，会释放大量的细胞因子以启动免疫反应。然而，这种反应在某些情况下可能失控，导致高烧、低血压、器官功能衰竭，甚至危及生命。

虽然目前已有治疗手段（如托珠单抗）可以减轻细胞因子释放综合征的症状，但这一副作用仍然让许多患者望而却步。

另一个值得关注的问题是神经毒性。

一些患者在接受CAR-T治疗后出现意识模糊、癫痫甚至脑水肿等症状，其具体机制尚未完全清楚。

由于该疗法较新，其长期副作用也是个未知之数。然而，不知道不等于没有，有些专家就担心该疗法可能会影响女性妊娠或者导致过敏反应。

CAR-T疗法也并非一定有效。

有时候，它也可能出现“脱靶效应”，即改造后的T细胞无差别地攻击正常细胞，引发严重的不良反应。另外，并非所有患者的癌细胞都表达能够被CAR-T识别的标志分子。如果癌细胞缺乏特定的标志分子，CAR-T细胞也无用武之地。

CAR-T疗法的价格问题是其普及的另一个重大障碍。截至目前，CAR-T治疗的费用在全球范围内通常高达数十万美元。

这是因为生产CAR-T细胞并不容易。

其中所涉及的基因编辑和细胞培养都需要先进的设备、专业的技术团队以及严格的质量控制。这些都是需要一定的资金支持才能进行的。

此外，目前CAR-T疗法是完全基于患者自身细胞的定制化治疗。每个患者的T细胞需要单独提取、改造和扩增，无法进行大规模标准化生产，成本自然很难降下来。

因此，对于许多患者来说，即使CAR-T疗法是最优选择，费用问题也让他们无力承担。这一高昂的成本使CAR-T疗法仍难以普及。

总之，CAR-T疗法以其显著的疗效被誉为“抗癌新星”，但这一技术距离成为普惠大众的常规疗法还有很长的路要走；从技术突破到降低成本，再到提升安全性和适用性，CAR-T疗法的未来充满了挑战，也充满了希望。

随着科学的不断进步，这一疗法有望克服目前的限制，为更多癌症患者带来治愈的可能，真正实现癌症治疗的全面革新。

参考文献：

Zhang X, Zhang C, Lu S, et al. Miltefosine reinvigorates exhausted T cells by targeting their bioenergetic state. Cell Rep Med. 2024;5(12):101869.

Dabas P, Danda A. Revolutionizing cancer treatment: a comprehensive review of CAR-T cell therapy. Med Oncol. 2023;40(9):275.

Sterner RC, Sterner RM. CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. Blood Cancer J. 2021;11(4):69.

Ma S, Li X, Wang X, et al. Current Progress in CAR-T Cell Therapy for Solid Tumors. Int J Biol Sci. 2019;15(12):2548-2560.