引言

线粒体在细胞中调控包括氧化磷酸化等重要的代谢途径。因此与线粒体呼吸相关基因的突变会导致代谢异常，从而引发多种人类疾病，如神经系统疾病、自身免疫疾病和癌症等。因此，了解细胞如何调控各种代谢途径来应对线粒体呼吸差异至关重要。

2024年6月13日，德克萨斯大学西南医学中心Ralph DeBerardinis研究团队在Cell Metabolism杂志上发表了一篇题为Electron transport chain inhibition increases cellular dependence on purine uptake and salvage的论文，揭示了细胞如何通过重新编程嘌呤代谢途径来应对线粒体呼吸的缺陷。

该研究团队首先在来自多个线粒体缺陷疾病患者的成纤维细胞中进行了代谢组的生物信息学分析，发现除了三羧酸循环之外，细胞中嘌呤代谢是对线粒体稳态扰动反应最强的途径之一。随后，在一种非小细胞肺癌细胞系中，研究发现线粒体电子传递链的阻断导致嘌呤核苷酸的积累。研究团队接下来利用带有13C标记的葡萄糖（[U-13C]glucose）和15N标记的谷氨酰胺（[γ-15N]glutamine）在细胞中进行了稳定性同位素示踪实验，揭示了线粒体呼吸缺陷抑制了新生嘌呤核苷酸的合成 (de novo purine biosynthesis)。与此类似，在小鼠体内接受电子传递链复合物I抑制剂治疗的非小细胞肺癌细胞中，新生嘌呤核苷酸合成也受到了抑制。此外，研究团队利用15N标记的次黄嘌呤（[15N4]hypoxanthine）进行同位素示踪实验，发现电子传递链缺陷细胞中嘌呤回收 (purine salvage) 增强的现象。

虽然次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶1(HPRT1)介导的嘌呤回收在线粒体电子传递链正常的细胞中是可有可无的，但当线粒体呼吸受损时，它变得至关重要。在非小细胞肺癌患者中，癌细胞中的HPRT1表达量通常高于正常的肺组织，表明嘌呤回收在非小细胞肺癌生长中起重要作用。事实上，人类非小细胞肺癌中HPRT1的高表达与患者较低的生存率呈显著正相关。另外，HPRT1被敲除后，非小细胞肺癌细胞在小鼠体内的生长受到抑制。

研究团队还在肿瘤切除手术前及过程中对非小细胞肺癌患者输入了带有13C标记的葡萄糖来研究肿瘤在人体内的代谢情况。作者发现三羧酸循环中间体标记较低的肿瘤（表明线粒体氧化代谢较低）呈现高水平的HPRT1表达及其产物肌苷单磷酸。这与之前在线粒体电子传递链缺陷的肺癌细胞系中的观察结果一致。

为了阐明在线粒体电子传递阻断时细胞嘌呤回收增强的机制，该研究团队分别使用两种不同13C标记的葡萄糖（[U-13C]glucose, [1,2-13C]glucose）进行了追踪实验。作者发现，线粒体呼吸缺陷会诱导戊糖磷酸途径的氧化支路合成更多核糖-5-磷酸，随后被转化为磷酸核糖焦磷酸作为嘌呤回收底物以促进嘌呤回收。此外，作者发现基因改造后电子传递链缺陷的细胞依赖于外源嘌呤碱基的摄取以进行嘌呤回收，并且阻断其细胞膜表面嘌呤转运蛋白SLC29A1/2的功能会减少细胞内嘌呤核苷酸的积累并抑制细胞的生长。

综上所述，该研究揭示了细胞在应对线粒体电子传递链阻断时嘌呤代谢重塑的机制，并且指出嘌呤回收途径在线粒体呼吸较低的肿瘤中可能是很好的药物靶点。

责编|探索君

排版|探索君

文章来源|“BioArt”

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