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2023 ASCO胃癌前沿进展，一睹为快。

在刚刚结束的2023 ASCO大会上，晚期胃癌的学术进展精彩纷呈，包括HER2阳性胃癌围术期抗HER2联合治疗的应用、明星靶点CLDN18.2的新药研发进程、HER2阴性胃癌免疫治疗的进展。其中，一些新的药物和治疗方案刚刚进入了临床试验阶段，而一部分研究已经取得了非常显著的效果。这些研究成果不仅将为晚期胃癌患者带来了更加有效的治疗选择，同时也将推动胃癌领域的发展。医学界肿瘤频道邀请复旦大学附属肿瘤医院王辰辰教授对相关内容作详细解读与点评，现攫取重点整理如下，以飨读者。

1抗HER2治疗进展

人表皮生长因子受体2（HER2）是目前晚期胃癌中最常见的靶点之一。既往多项临床研究已经证实，对于HER2阳性的晚期胃癌患者，抗HER2治疗可以带来明确的治疗获益。而对于既往未经治疗的HER2阳性患者，是否更早应用抗HER2治疗，甚至在围术期即开始抗HER2治疗可以带来更大的生存获益？本次ASCO大会的三篇摘要为后续的研究方向带来了一些启发。

CPS状态有利于识别从伊匹木单抗+纳武利尤单抗+曲妥珠单抗一线治疗中获益的患者[1]

AIO INTEGA研究评估了纳武利尤单抗+曲妥珠单抗+伊匹木单抗（伊匹木单抗组）与曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+mFOLFOX6（FOLFOX组）在HER2阳性胃癌初治患者中的疗效和安全性。对82例可评估患者进行的事后生物标志物分析显示，随着随访时间延长（中位随访时间为18.8个月），FOLFOX组和伊匹木单抗组的总生存曲线存在交叉，最终中位OS分别为22.1和23.3个月，在数值上更有利于伊匹木单抗组。根据中心实验室评估的CPS，CPS≥5的患者中，FOLFOX组和伊匹木单抗组的OS分别为22.7和12.6个月，而CPS＜5的患者中，两组OS分别为22.1和32.2个月。

表1. AIO INTEGA研究中伊匹木单抗组与FOLFOX组患者不同终点的获益一览

既往报道的结果中伊匹木单抗组短期疗效有限，而本次更新的结果显示，随着随访时间延长，伊匹木单抗组的OS获益更为明显，并且与CPS状态呈负相关，或许双免的联合应用在某种程度上提高了机体免疫系统对肿瘤的应答。未来仍需进一步分析基线临床和分子数据，从而更好地识别出从“双免+抗HER2靶向”方案中获益的患者亚组。所以对于HER2阳性胃癌一线去化疗的模式，是否需要精准筛选获益人群，或是选择靶免联合ADC药物的治疗模式，相关的研究仍有待进一步探索。

围术期化疗联合抗HER2治疗或许有效，但仍需更多数据验证[2]

随机、开放标签的Ⅱ期EORTC 1203 INNOVATION研究评估了围手术期化疗（A组）、曲妥珠单抗+围手术期化疗（B组）以及曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+围手术期化疗（C组）在HER2阳性可切除胃癌的疗效和安全性。化疗方案最初为顺铂（80 mg/m2 d1）+卡培他滨（2x1000 mg/m2/d d1），术前术后治疗3个周期；在FLOT-4研究发表后，2019年将化疗方案修订为4个周期FLOT，FOLFOX或CAPOX作为不适合FLOT患者的替代方案。

结果显示，主要病理学缓解（MPR）率为84.0％，三个治疗组的mpRR分别为23.3％、37.0％、26.4％。C组的mpRR相比A组增加了3.1％（单侧p=0.378）；B组的mpRR与A组相比增加了13.7％（单侧p=0.099）。修改方案后三个治疗组的mpRR分别为33.3％、53.3％和37.9％，而修改方案前分别为8.3％、16.7％和12.5％。该研究并未达到主要研究终点，但曲妥珠单抗+围手术期化疗展现出较好的抗肿瘤作用，尤其是以FLOT为基础的化疗方案，后续可随访更多数据以确定该方案的使用价值。

替雷利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗具有临床获益趋势及可控的安全性数据[3]

一项多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期研究探索了可切除HER2阳性胃癌围手术期接受替雷利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗的疗效和安全性。共纳入12例患者，中位随访时间为7.3(0.4-16.9)个月。其中7例患者完成了手术，5例患者正在接受新辅助治疗。R0切除率为100%，3例患者（42.9%）达到pCR，4例患者（57.1%）达到MPR。术后病理显示肿瘤分期下降率为71.4%（5例）。该研究初步证实了在HER2阳性胃癌围手术期内应用免疫联合抗HER2治疗可取得良好获益，或将为HER2阳性胃癌带来新的治疗选择。

2CLDN18.2治疗进展

晚期胃癌的靶点探索从未停止，继HER2之后，Claudin-18.2（CLDN18.2）掀开了胃癌治疗领域的又一探索热潮，逐步涌现出包括zolbetuximab等在内的多种新型治疗方案。

在2023年ASCO GI及ASCO两个国际大会中，靶向CLDN18.2单抗的zolbetuximab报道了其两项全球、Ⅲ期、随机对照研究SPOTLIGHT和GLOW研究，证实了在CLDN18.2阳性/HER2阴性胃癌患者中， zolbetuximab联合化疗（分别为mFOLFOX6或CAPOX）一线治疗时，PFS和OS有临床意义和统计学意义的显著改善，但相较于对照组，ORR的获益并不显著（SPOTLIGHT：62.1% VS 60.7%；GLOW：48.8% VS 53.8%）。同时，研究者对两项研究进行回顾性分析发现[4]，约36.9%-43.7％的局部晚期、不可切除胃癌患者中存在CLDN18.2高表达，其中，CLDN18.2的表达与患者性别、种族、年龄及Lauren分型有显著相关性，相较于男性，女性患者的阳性率更高（42.8% vs 36.2%，P＜0.0001），种族方面，亚洲人群和白种人的阳性率分别为（36.4% vs 42.3%，P=0.0004），在不同的Lauren分型中，弥漫型患者阳性率最高，为48.3%，P=0.0002；而CLDN18.2的表达与疾病类型（GC/GEJC）、肿瘤部位（近端胃/远端胃）、样本采集方式 （活检/切除）、采集部位 （原发灶/转移灶）等无关。

本次大会中还公布了Ⅱ期ILUSTRO临床试验的两个新队列的研究设计[5]，队列4A和4B研究将评估zolbetuximab联合FOLFOX6与纳武利尤单抗用于CLDN18.2阳性/HER2阴性晚期胃癌的疗效和安全性。除了抗CLDN18.2的单克隆抗体外，近年来有关CLDN18.2的CAR-T、ADC的药物也层出不穷，期待未来更多研究结果的公布。

3免疫治疗进展

免疫治疗在晚期胃癌的探索也日新月异，本次ASCO大会更新了ATTRACTION-5、CheckMate 649、KEYNOTE-859这三个关键Ⅲ期研究的最新成果。

纳武利尤单抗联合化疗用于晚期胃癌术后辅助治疗，未达到无复发生存期（RFS）主要终点[6]

ATTRACTION-5是一项多中心、双盲、随机的III期临床研究，评估纳武利尤单抗联合化疗（Nivo+CTX）作为术后辅助治疗晚期胃癌患者的疗效。研究接受D2或更长时间的胃切除术的Ⅲ期胃癌患者，将其1:1随机分配到Nivo+CTX组（377例）或安慰剂+化疗（Placebo+CTX）组（378例）。结果显示，中心评估的RFS主要疗效终点未达到；Nivo+CTX组的3年RFS率为68.4%，Placebo+CTX组为65.3%。Nivo+CTX组的术后辅助治疗计划完成率为61.5%，Placebo+CTX组为71.4%。在D2或更长时间的胃切除术Ⅲ期胃癌患者中，Nivo+CTX对比Placebo+CTX的ATTRACTION-5研究中未达到RFS的主要终点。

纳武利尤单抗联合化疗用于晚期一线系统治疗，3年长期随访数据显示疗效可靠[7]

CheckMate 649研究显示，纳武利尤单抗联合化疗在未经治疗的晚期胃癌患者中显示出具有临床意义的OS和PFS获益，其两年随访数据证明纳武利尤单抗联合化疗具有持续的临床获益。本次ASCO大会公布了其3年长期随访数据。

在PD-L1 CPS≥5且基线有可测量病灶的患者中，纳武利尤单抗+化疗组中由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的ORR为60%(95% CI 55–65)，化疗组为45%(95% CI 42–50)；在所有随机化患者中，纳武利尤单抗+化疗组BICR评估的ORR为58%(95% CI 54–62)，而化疗组为46% (95% CI 42–50)。在PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗+化疗组对比化疗组缓解更持久（中位DOR分别为9.6个月 vs 7.0个月）；在所有随机化患者中，中位DOR分别为8.5个月和6.9个月。在大多数预先指定的亚组中观察到纳武利尤单抗+化疗的OS获益。没有发现新的安全信号。

经过3年随访，观察到纳武利尤单抗+化疗相较于化疗具有临床意义的长期生存优势和可接受的安全性，这些数据进一步支持纳武利尤单抗联合化疗用于未经治疗的晚期胃癌患者的一线标准治疗。

帕博利珠单抗联合化疗可能成为无需考虑PD-L1水平的晚期胃癌一线标准治疗[8]

KEYNOTE-859研究旨在评估帕博利珠单抗联合化疗用于HER2阴性晚期胃癌患者的疗效和安全性。该研究纳入HER2阴性、既往未治疗的局部晚期或转移性胃癌、已知PD-L1 CPS合格患者，按1:1随机分配至帕博利珠单抗联合化疗组（n=790）或安慰剂组（n=789）。结果显示：

在PD-L1 CPS≥1的人群中，帕博利珠单抗组（n=618）和安慰剂组（n=617）的中位OS分别为13.0个月和11.4个月，中位PFS分别为6.9个月和5.6个月，ORR分别为52.1%和42.6%，中位DOR分别为8.3个月和5.6个月。

在PD-L1 CPS≥10的人群中，帕博利珠单抗组（n=279）和安慰剂组（n=272）的中位OS分别为15.7个月和11.8个月，中位PFS分别为8.1个月和5.6个月，ORR分别为60.6%和43.0%，中位DOR分别为10.9个月和5.8个月。在PD-L1 CPS≥1和≥10的人群中，帕博利珠单抗联合化疗均可使患者有显著的生存获益。基于ITT人群的疗效和安全性结果，无论患者PD-L1表达如何，帕博利珠单抗联合化疗都可能作为一线治疗局部晚期或转移性HER2阴性胃癌患者的新选择。

近些年，随着更多免疫检查点抑制剂联合治疗的结果披露，晚期胃癌一线治疗的OS数据也在不断被刷新，HER2阴性胃癌患者有了更多的免疫治疗选择。

表2. 免疫+化疗一线治疗HER2阴性胃癌临床研究汇总

专家点评

随着医学科技的不断进步、新靶点的不断问世、新型治疗方案的不断出现，胃癌的精准治疗在近几年迎来了突飞猛进的进展。今年ASCO大会的更新为临床医生的治疗选择充实了新的证据。AIO INTEGA研究随着随访时间延长，部分患者可从双免联合化疗中获益，但对于一线去化疗的模式，是否需要精准筛选获益人群，或是选择靶免联合ADC药物的治疗模式，仍有待进一步探索。而对于CLDN18.2的治疗，在胃癌中大约有42-86%患者有CLDN18.2的表达，2023年CSCO胃癌指南已将CLDN18.2的病理检测作为2B类、Ⅲ级推荐，针对CLDN18.2高表达的一线胃癌患者，zolbetuximab联合化疗的Ⅲ期SPOTLIGHT、GLOW研究已提供了强有力的证据，有望改写未来晚期胃癌一线的治疗格局。但是未来有关CLDN18.2的检测方法、cutoff值、biomarker分析及最佳联合方案的探索，仍面临诸多挑战，需要更多研究数据的报道；此外，KEYNOTE859的研究也进一步证实了免疫联合化疗在HER2阴性一线胃癌患者中的标准治疗地位，PD-L1 CPS≥10的人群相较ITT人群和CPS≥1人群的生存获益更为显著。

近年来随着胃癌精准化治疗步伐加快，对于胃癌一线靶向治疗的探索如火如荼，在ASCO中也报道了几项针对DKK1、FGFR2b、LAG-3、TIGIT等靶点的早期研究结果，初步证实了疗效及安全性；在研究进度加快的同时，未来有关晚期胃癌患者一线不同治疗方案选择值得思考，有必要对患者进行精准分层治疗，对于HER2阳性可考虑曲妥珠单抗+化疗±免疫；而HER2阴性人群免疫联合化疗已成为标准，但对于不同PD-1的选择、CPS评分的界值、CLDN18.2+且PD-L1+的人群如何选择治疗方案，甚至是HER2低表达胃癌的是否有必要区分加入抗HER2治疗，均需要更多研究来得到最佳治疗方案，使患者获益最大化。

另外，在胃癌围术期的两项研究，ATTRACTION-5研究，作为第一个免疫在胃癌围术期探索的三期研究，研究组中纳武利尤单抗联合化疗相较于化疗在术后辅助治疗中未达到RFS的主要终点，提示了精准治疗在更早期胃癌的治疗仍存在很大的探索空间，加强对PD-L1表达水平和患者特征的筛查，以筛选出最适合精准治疗的患者人群非常重要。对于HER2阳性患者的围手术期治疗探索，曲妥珠单抗+化疗显示出值得探究的缓解率，而进一步添加帕妥珠单抗增加了毒性但未提高疗效，需要更长随访数据来确定曲妥珠单抗+化疗在围手术期的临床价值。

整体而言，本次ASCO大会中有关胃癌的研究进展使得患者的治疗方案更加多样化和个体化，期待未来有更多临床数据的更新以及更多药物的临床准入，为患者带来更好的治疗获益，提高患者生活质量。

专家简介王辰辰 教授

复旦大学附属肿瘤医院消化肿瘤内科副主任医师，肿瘤学博士

中国初级保健基金会结直肠癌专委会委员

中国人口促进会肿瘤患者关爱工作委员会委员

上海市抗癌协会药物临床研究专委会委员

上海市抗癌协会肝胆肿瘤综合治疗专委会委员

上海市抗癌协会脑转移瘤专委会委员

参考文献：

[1]Joseph Tintelnot, Alexander Stein, Lisa Paschold, et al. Final survival results of ipilimumab or FOLFOX in combination with nivolumab and trastuzumab in previously untreated HER2 positive esophago gastric adenocarcinoma: The randomized AIO INTEGA trial. 2023 ASCO. Abstract 4026.

[2]Anna Dorothea Wagner, Heike I. Grabsch, Murielle Mauer, et al. Integration of trastuzumab (T), with or without pertuzumab (P), into perioperative chemotherapy (CT) of HER-2 positive gastric (GC) and esophagogastric junction cancer (EGJC): First results of the EORTC 1203 INNOVATION study, in collaboration with the Korean Cancer Study Group, and the Dutch Upper GI Cancer group. 2023 ASCO. Abstract 4057.

[3]Chunlin Zhao, Xiangrui Meng, Zhengzheng Shan, et al. Efficacy and safety of perioperative chemotherapy combined with tislelizumab and trastuzumab for HER2-positive resectable gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/ EGJC): Preliminary results of a phase 2, single-arm trial. 2023 ASCO. Abstract e16084.

[4]Kohei Shitara, Rui-Hua Xu, Diarmuid Martin Moran, et al. Global prevalence of CLDN18.2 in patients with locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Biomarker analysis of two zolbetuximab phase 3 studies (SPOTLIGHT and GLOW). 2023 ASCO. Abstract 4035.[5]Kohei Shitara, Kensei Yamaguchi, Hirokazu Shoji, et al. Phase 2 trial of zolbetuximab in combination with mFOLFOX6 and nivolumab in patients with advanced or metastatic claudin 18.2-positive, HER2-negative gastric or gastroesophageal junction adenocarcinomas. 2023 ASCO. Abstract TPS4173.

[6]Masanori Terashima, Yoon-Koo Kang, Young-Woo Kim, et al. ATTRACTION-5: A phase 3 study of nivolumab plus chemotherapy as postoperative adjuvant treatment for pathological stage III (pStage III) gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer. 2023 ASCO. Abstract 4000.

[7]Yelena Y. Janjigian, Kohei Shitara, Markus H. Moehler, et al. Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): 3-year follow-up from CheckMate 649. 2023 ASCO. Abstract 4025.

[8]Sun Young Rha, Lucjan Wyrwicz, Patricio Eduardo Yanez Weber, et al. KEYNOTE-859 study of pembrolizumab plus chemotherapy for advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: Outcomes in the protocol-specified PD-L1–selected populations. 2023 ASCO. Abstract 4014.

*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的

审批编号：CN-118320

过期日期：2023-12-31