引言

表皮生长因子受体抑制剂(EGFRis)用于治疗许多癌症，但由于可能出现严重的皮疹，其使用变得复杂，限制了其使用并对患者的生活质量产生不利影响。大多数关于EGFRis诱导的皮疹的研究都集中在这种皮肤病的完全发展阶段，早期病理变化尚不清楚。

2024年6月19日，上海交通大学张诗宜、罗洁及同济大学徐楠共同通讯在Science Translational Medicine 在线发表题为“Topical JAK inhibition ameliorates EGFR inhibitor–induced rash in rodents and humans”的研究论文，该研究分析了暴露于EGFRi 阿法替尼（afatinib）的大鼠皮肤样本的高通量转录组测序，并确定角化细胞活化是EGFRi诱导皮疹的早期病理改变。机制上，S100钙结合蛋白A9 (S100A9)的诱导发生在皮肤屏障破坏之前，并导致角质形成细胞活化，导致特异性细胞因子、趋化因子和表面分子如白细胞介素6 (Il6)和C-C基元趋化因子配体2 (CCL2)的表达，通过激活Janus激酶(JAK) -信号转导和转录激活因子(STAT)途径来招募和激活单核细胞，进一步招募更多的免疫细胞。

局部抑制JAK抑制了阿法替尼治疗的表皮EGFR缺失大鼠和小鼠的免疫细胞募集，改善了皮疹的严重程度，而对荷瘤小鼠的EGFRi效果没有影响。在一项试点临床试验(NCT05120362)中，11例EGFR诱导皮疹患者接受delgocitinib软膏治疗，根据MASCC EGFR抑制剂皮肤毒性工具(MESTT)标准，其中10例患者的皮疹严重程度至少改善了一级。这些发现为更好地理解EGFRi诱导的皮疹的早期病理生理学提供了帮助，并提出了一种治疗这种疾病的策略。

表皮生长因子受体(EGFR)的激活突变和过表达与多种癌症有关，这突出了EGFR作为抗癌治疗的重要分子靶点。EGFR抑制剂(EGFRis)是针对EGFR细胞外结构域的特异性抗体，或结合细胞内EGFR催化位点的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。使用EGFRi治疗与皮肤毒性的频繁发生有关，特别是通常在EGFRi治疗后3至10天内出现丘疹；更频繁地影响面部、胸部和背部；可能疼痛或瘙痒；并可能伴有继发性细菌重复感染。EGFRi-诱导皮疹的发生率高达92.4%。EGFRi -诱导皮疹可引起患者身体和心理社会不适，需要停止治疗或减少剂量，最终可能对临床反应产生不利影响。

皮肤炎症是阿法替尼治疗大鼠的早期病理改变（Credit: Science Translational Medicine）

大量的临床和实验数据表明，EGFRi诱导的皮疹是一种炎症性皮肤疾病。接受EGFRi治疗的患者皮肤样本显示大量免疫细胞浸润和炎症介质表达增加。用EGFRi或表皮中敲除EGFR处理的动物模型显示出类似的炎症性皮肤表型。角质形成细胞是表皮中表达EGFR的主要细胞类型。一些体外研究也表明，在角质形成细胞中阻断EGFR与趋化因子的表达增加有关，但炎症是皮肤病变的触发因素还是皮肤病变的继发反应尚不清楚。经验疗法，如广谱抗生素、皮质类固醇或保湿剂，目前被用于治疗EGFRi引起的皮疹，但这些疗法的效果有限。为了设计出更有针对性、更有效的治疗方法，需要彻底了解EGFRi诱导皮疹发病机制。以往的研究主要集中在EGFR抑制或缺乏引起的皮肤疾病的晚期。该研究通过对啮齿动物模型的高通量转录组学分析，探讨了EGFRi诱导皮疹的早期病理改变。在这些结果的基础上，该研究在啮齿动物模型和中试临床试验中评估了Janus激酶(JAK)抑制对EGFRi诱导皮疹的影响。

参考文献

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abq7074

责编|探索君

排版|探索君

文章来源|“iNature”

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