周昌性格耿直，敢于直谏，有一次撞破刘邦和戚夫人亲热，被刘邦骑到脖子上打，边打边问：“你说说我是什么样的皇帝？”周昌满脸通红，梗着脖子大声说：“您和夏桀、商纣没什么区别！”
敢当面骂刘邦是暴君，除了周昌再也找不出第二个人，没想到刘邦非但没有恼怒，还哈哈大笑，笑得周昌浑身发毛，心里忍不住嘀咕：皇上会不会砍了我的脑袋？
结果如何呢？
周昌和刘邦是沛县老乡，原本和堂兄周苛一起担任秦朝的泗水卒史，泗水被起义军占领后，两兄弟投靠到刘邦麾下。起初两人只是担任小卒，因为胆识出众、足智多谋，多次立下功劳，职位也越升越高。
公元前203年，周苛被项羽烹杀，周昌怒不可遏，发誓要击败项羽的军队。刘邦感念周家兄弟做出的贡献，让周昌接替周苛的职位，成为新任御史大夫。御史大夫负责监察百官，周昌上任后耿直敢言，做事坚持原则，不惜得罪刘邦和同僚，尽管如此，却深得刘邦和朝臣们的敬重。
刘邦称帝后宠信戚夫人，对她的儿子刘如意也颇为看重，甚至准备废掉刘盈的太子之位，改立刘如意为太子。当他在朝堂上说出自己的想法后，大臣们面面相觑，显然很多人都不赞同，但是迫于皇帝的权威，无人敢站出来公然反对。
刘邦看着全体噤声的臣子，满意地点点头，既然没人发对，那就是赞同他的想法了。刚要下诏书，下面忽然有人高喊了一句：“臣反对！”刘邦定睛不看，不是旁人，正是周昌。
周昌原本不想冒头，但是等了半晌没人说话，只能硬着头皮站出来，他俯下身对刘邦说：“太子刘盈宅心仁厚，没有过错怎能轻易废黜？国家好不容易安定下来，如果因为废黜太子再次陷入动荡，该怎么办？”
周昌说完，其他大臣赶紧附和，认为改立太子事关重大，需要从长计议。刘邦也认为他的建议有理有据，最终放弃了立刘如意为太子的想法。
有意思的是，周昌是个结巴，朝堂谏言时说话磕磕巴巴：“臣口不能言，然臣期、期知其不可……”画面令人忍俊不禁。而三国名将邓艾也有口吃，每次讲话都要“艾、艾”半天，后人常把两人放到一起谈论，“期期艾艾”也被用来形容某人说话不利索。
周昌在朝堂上的一番发言传到吕后的耳朵里，吕后特意在他入宫时当面致谢，感谢他维护了她们母子。而戚夫人则对他恨之入骨，多次给刘邦吹枕边风，请求惩治周昌。
周昌无意卷入朝堂争斗，他不会因为吕后示好就站到太子刘盈那队，也不会因为戚夫人记恨就对刘如意生出敌意，他做任何事情都是从国家大局出发，从不贪图私利。可惜他只是个臣子，很多时候身不由己，只能夹在吕后和戚夫人两股势力之间随波沉浮。
好在刘邦爱惜臣子，有他的维护，周昌才能在朝堂上屹立不倒。不过，刘邦有时也忍受不了他的耿直，会找机会“打击报复”。
那日周昌进宫议事，刚进入大殿就听见嬉笑声，他赶忙跪下高声喊道：“臣周昌有事启奏！”连叫三声，始终无人应答，只能硬着头皮转入内殿，结果看到刘邦正抱着戚夫人调笑，吓得转身就跑，他跑得慌张，连帽子都掉了。
刘邦在后面追，眼看他要跑出大殿，飞起一脚把他踹翻在地，然后骑到他脖子上边打边问，得知对方把自己比作夏商暴君，不怒反笑，把周昌拉起来，替他整理好凌乱的衣襟，大笑着说：“朕就喜欢你这样敢说话的臣子。”
在周昌等臣子的辅佐下，大汉朝日益强盛，刘邦却随着岁月的流逝日益衰老，他深知吕后和戚夫人势同水火，如果有一天自己不在了，戚夫人母子肯定会遭到吕后的残害。思来想去，决定给刘如意一块地盘，让他远离危险。
一日，刘邦把周昌叫到身边，忧心忡忡地问他愿不愿意前去辅佐赵王如意，周昌伏地痛哭，他追随刘邦几十年，一直尽忠职守，不敢怠慢半分，不知道自己犯了什么过错，要被逐出长安。刘邦也很为难，把周昌派去赵国当相国确实属于降职，但满朝文武虽多，除了他实在找不出更合适的人选。
周昌虽然委屈，但是本着为君分忧的原则，依然陪刘如意去了赵国。在那里他一边尽心辅佐刘如意治理赵国，一边关注着朝廷的动向。刘邦去世后刘盈登基，吕后曾先后三次派人召刘如意进宫，刘如意不疑有他，收拾行李准备赴京应召，周昌敏锐地察觉到吕后的企图，找了个理由推脱掉，保护刘如意免受伤害。
吕后大怒，把周昌召回长安，一见面就怒斥他为什么要和自己作对。周昌不卑不亢地回答自己只是谨遵先帝的遗命，辅佐赵王是职责所在。吕后怒不可遏，想要惩治他，转念想起当年他为了维护刘盈的太子之位和刘邦据理力争，最终承诺只要他不再插手朝廷事务，就放他安全离开。
周昌深知朝廷已经不是当初的朝廷，自己继续留下也无益处，便顺从吕后的意思从此归隐山林。归隐后，刘如意身边少了能臣出谋划策，最终和戚夫人都被吕后害死，且死状极惨。周昌受刘邦所托保护刘如意，奈何在吕后的面前，他的抵抗无异于螳臂当车，没能护刘如意周全，他时常为此自责，心情抑郁，直到去世时躺在破败的茅屋里还在念叨：“对不起先帝。”
蔡东藩曾说：“周昌固争废立，力持正道，不可谓非汉之良臣。”
周昌是敢于直谏的贤臣，无论是皇帝、政敌还是同僚，都对他十分敬重，而刘邦是从谏如流的明君，心胸宽广，收获了一大批忠心为国的臣子，这样的君臣放到一起，国家必然会日益强盛。
