打卡学习特殊病例！
撰文 | 顺
EGFR突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的治疗靶点，在中国，EGFR突变发生率可占到NSCLC的50%左右。虽然目前已有第三代酪氨酸酶抑制剂（TKI）获批上市，但是临床上患者最终仍无法逃出耐药魔爪。
对于EGFR-TKI耐药患者，除了化疗外还有哪些更好的治疗选择？小编以这篇历经9线治疗的中国患者案例来详细说明。
确诊为晚期肺癌伴脑转移，
一线用吉非替尼联合方案治疗
患者为32岁女性，无吸烟史。2015年11月，她因咳嗽、右上肢和面部麻木、轻度头痛和头晕就诊，经过系统评估确诊为IV期（T3N0M1）低分化NSCLC，伴有骨转移和颅内转移。
患者的肿瘤组织经突变扩增系统-聚合酶链式反应（ARMS-PCR）检测发现EGFR 19缺失阳性。
2015年12月1日，患者开始口服第一代EGFR-TKI吉非替尼联合全脑放疗（计划靶区 30Gy/10F），同时还用唑来膦酸治疗骨转移。
2016年6月18日，胸腹部CT显示原发病灶明显缩小，疗效评估达到部分缓解（PR），脑部MRI显示颅内病灶评估为疾病稳定（SD）。
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患者在确诊时就伴有脑转移，
预后其实并不理想。
检测发现EGFR突变阳性，
现有标准治疗为靶向药±放疗，
经治疗后，患者情况基本稳定。
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疾病进展，换用奥希替尼
吉非替尼治疗1年后，胸腹部CT显示疾病进展，此时患者接受了血液二代测序（NGS），但未发现任何EGFR及其他驱动基因存在。
患者又进行了微滴式数字PCR（ddPCR）检测，发现EGFR 20外显子T790M突变阳性，遂用第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗。
服用两月后，未见明显疗效。
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在第一代EGFR-TKI耐药后，
常规诊疗方案为基因检测，
判断是否有T790M突变。
若存在T790M突变，
用奥希替尼治疗的效果较好，
然而该患者却未见明显疗效，
只能更换其他方案。
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先化疗，再尝试靶向药，病情反复进展
2017年8月31日，患者到山西省肿瘤医院就诊，接受培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗治疗4个周期，并全身病灶达到PR，颅内病灶达到SD。不过，在接下来的2个周期化疗后，疾病出现进展。
2018年4月，患者再次尝试吉非替尼，但肿瘤在短时间缓解后又出现进展。
此时，患者在吉非替尼的基础上联合（点击获取完整用药信息）治疗，但效果仍不理想。
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在无靶向药可选的情况下，
化疗是标准治疗手段，
也能达到一定的抑制肿瘤进展的效果。
化疗进展后，
该患者尝试了既往治疗有效的TKI，
寄希望“靶向耐药的肿瘤细胞群”已被杀灭，
这是一种靶向耐药应对策略。
TKI联合抗血管生成药物
是延缓耐药的临床治疗方案，
正如该患者吉非替尼进展后加安罗替尼。
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使用NGS找出耐药元凶，
针对性给药，治疗步步为营
为了更好地指导下一步用药，患者进行了组织NGS检测，发现EGFR 19del阳性（丰度为1.54%）及BRAF V600E突变阳性（丰度为2.09%）。
基于此，患者针对性接受吉非替尼联合BRAF抑制剂维莫非尼治疗。然而，一个月后肺部原发病灶又再次增大。
这时，患者接受第三次组织活检，进行NGS检测，结果发现EGFR 19del阳性（39.97%）、MET扩增（拷贝数=5.18）及EGFR扩增（拷贝数=4.3）。
对此，患者的治疗方案更改成吉非替尼联合MET抑制剂克唑替尼。
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对于EGFR突变晚期NSCLC患者，
在靶向治疗耐药后建议进行基因检测，
从而指导下一步用药。
EGFR-TKI耐药后，
常见EGFR继发性突变、MET扩增
及其他驱动基因的激活，
目前应对策略为在EGFR-TKI基础上联合
相应继发性突变靶点的抑制剂。
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标准治疗方案用尽，下一步该怎么做？
2019年5月，患者出现头晕、右眼复视和右眼睑下垂的脑病灶进展相关症状，治疗方案相应进行修改。
令人惊讶的是，随后肿瘤病灶出现明显缩小，右眼睑下垂、头痛或头晕、复视等症状明显减轻，甚至消失。
此外，2019年8月10日，医生对患者脑脊液来源的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行NGS检测，发现EGFR 19del阳性（65.14%）、T790M突变阳性（44.51%）及RICTOR扩增（拷贝数=3.66）。
修改后的治疗方案是什么？T790M突变阳性又该如何继续用药？
参考文献：Fang-Fang Shen, Wei Guo, Rui-Fen Tian, et al. Long-term survival with targeted therapy in an advanced non-small cell lung cancer patient based on genetic profiling. Translational Lung Cancer Research. 2020责任编辑：Sheep
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