如何提高免疫治疗的有效率？最近科学家们又找到了一种新方法：DKK1抑制剂。

在最近公布的DisTinGuish研究A组数据中，25位接受DKK1抑制剂DKN-01联合替雷利珠单抗和化疗一线治疗的晚期胃癌患者，整体客观缓解率（ORR）达到了73%，其中DKK1高表达患者的ORR更是达到了90%。

作为参考，此前的RATIONALE-305研究中，替雷利珠单抗+化疗一线治疗晚期胃癌患者的ORR为50.4%。而除了胃癌以外，DKK1在肺癌、食管癌、肝癌等很多其它癌症中也有较高的表达，DKN-01或许也能改善这些癌症的免疫治疗效果。

DKK1全称叫做Dickkopf-1，是Wnt通路的一个抑制基因，参与胚胎发育、骨稳态等多方面的调节。而在肿瘤中，胃癌、肺癌、肝癌、骨髓瘤等许多种癌症都被发现有DKK1表达升高的现象，并且和预后不良相关[3]。

DKK1在癌症中的作用，可能在于它会影响肿瘤中的免疫微环境。研究发现，DKK1高表达的胃癌中，免疫抑制的M2巨噬细胞会明显增多，而CD4+ T细胞和NK细胞都会显著减少，导致免疫治疗效果较差。使用DKK1抑制剂或许就能逆转这些作用，改善免疫治疗的效果。

DKK1造成免疫抑制的肿瘤微环境

DisTinGuish研究中的A组评估了DKK1抑制剂DKN-01与免疫治疗药物替雷利珠单抗联合用于胃或胃食管交界癌一线治疗的效果。研究共纳入25名患者，其中19人进行了基因检测，22人完成了疗效评估。

基因检测显示，这些患者中有12人DKK1高表达，9人DKK1低表达。其它免疫指标上，90%的患者肿瘤突变负荷较低（＜10mut/Mb），73%的患者PD-L1表达较低（CPS<5%），23%的患者PD-L1阴性（CPS<1%），可以说相当不利于免疫治疗的发挥。

就是在这种不利条件下，DKN-01+替雷利珠单抗+化疗的治疗方案却产生了很好的疗效，整体的客观缓解率和疾病控制率分别达到了73%和95%，中位总生存期（OS）19.5个月。其中，DKK1高表达患者的缓解率更高，但DKK1低表达患者的生存期更长：

完成疗效评估的10位DKK1高表达患者，ORR 90%，中位OS 16.9个月

完成疗效评估的9位DKK1低表达患者，ORR 67%，中位OS 24.4个月

DKK1高表达患者的缓解率更高，低表达患者生存期更长

安全性方面，研究中60%的患者出现了≥3级的不良事件，主要是腹泻、低血钾和血红蛋白减少。6名患者出现了与DKN-01相关的≥3级不良事件，包括肺栓塞、低血磷、腹泻、呕吐和中性粒细胞减少。

值得注意的是，晚期胃癌患者本身血液处于高凝状态，容易发生血栓，9%~24%的患者都会出现各类血栓栓塞事件。但在目前汇总的583位接受过DKN-01治疗的患者中，仅有9人（1.5%）出现过血栓栓塞事件。DKN-01或许还有助于癌症患者防止血栓。

目前，DisTinGuish研究的B组和C组仍在进行之中，将进一步评估DNK-01联合替雷利珠单抗和化疗在晚期胃癌二线和一线治疗中的疗效。期待它能帮助更多患者提高免疫治疗的有效率，并进一步用于更多的肿瘤之中。

参考文献：

[1]. Klempner S J, Sonbol M B, Wainberg Z A, et al. DKN-01 in Combination With Tislelizumab and Chemotherapy as First-Line Therapy in Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: DisTinGuish[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024: JCO. 24.00410.

[2]. Moehler M H, Kato K, Arkenau H T, et al. Rationale 305: Phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy as first-line treatment (1L) of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC)[J]. 2023.

[3]. Chu H Y, Chen Z, Wang L, et al. Dickkopf-1: A promising target for cancer immunotherapy[J]. Frontiers in Immunology, 2021, 12: 658097.