胰腺癌，因其恶性程度高和发病极其隐匿，素有「癌王」之称，让人闻风丧胆。据统计，胰腺癌死亡率位居肿瘤相关死亡原因的第四位，其死亡发病比约为 0.94 ，在所有常见瘤种中位列第一[1]，足见其致死率之高，治疗之艰巨。
近年来，随着在胰腺癌领域中的不断探索，其 5 年生存率已从 20 年前的 4% 提升 12%[2]。从 KRAS、CLDN18.2 到 TF 等多个靶点，从小分子抑制剂、分子胶、抗体偶联药物（ADC）到电场疗法（TTFields）等多种疗法，学界正在尝试以前所未有的创新手段向「癌王」发起总攻。今天，咚咚就带您盘一盘，那些最值得期待的新药和新疗法～
KRAS抑制剂：从「不可成药」到「神药摇篮」胰腺癌患者中有 90% 携带 KRAS 基因突变，这个曾经长期被医学界视为「不可成药」的靶点，在近年终于迎来转机，并已有新药取得疾病控制率（DCR）近 100% 的惊艳成绩！
Revolution Medicines 研发的 RMC-6236 是一种「分子胶」药物，通过与亲环蛋白A结合，形成三元复合物阻断 KRAS 下游信号通路，对大部分 RAS 突变都有效，是一种「广谱」抑制剂。
在 RMC-6236-001 研究中，RMC-6236 单药二线治疗 KRAS G12X 或任何 RAS 突变胰腺导管腺癌患者的中位无进展生存期（PFS）分别达到 8.1个月、7.6 个月，根据历史数据，这部分患者接受其他治疗的中位 PFS 仅为 2-3.5 个月[3]。
随后在 2024 ASCO GI 大会公布的数据[4]显示，在 99 名完成了疗效评估的患者中，KRAS G12X 组 42 名患者客观缓解率（ORR）29%，DCR 91%，中位 PFS 达到 8.5 个月；其他 RAS 突变组57名患者的 ORR、DCR、中位PFS 分别为 25%、93% 以及 7.6 个月。更令人惊喜的是，该药物的 ≥3 级不良事件发生率仅为 22%，且无患者因毒性停药，打破了此前对泛 KRAS 抑制剂毒副作用的担忧。
目前，RMC-6236 二线治疗胰腺癌的后续 Ⅲ 期临床研究 RASolute-302 已经启动。而其他泛 KRAS 抑制剂的研发亦如火如荼，如加科思 JAB-23E73 已完成 Ⅰ/Ⅱa 期临床首例患者给药，辉瑞 PF-07934040、百济神州 BGB-53038 在国内进入临床阶段。期待 KRAS 突变这个癌症中最难攻克的靶点，将成为最难攻克癌症的强力突破点！
ADC药物：精准投弹的「魔术子弹」近年来，抗体偶联药物（ADC）作为一种新型的抗癌药物，其研发取得了突破性进展，逐渐应用于肺癌、乳腺癌、消化道肿瘤等多癌种领域。ADC 通过连接子将单克隆抗体与细胞毒性药物相结合，精准地将药物递送至肿瘤细胞，形成癌症病灶富集的靶向作用，可以大大改善传统化疗药物无差别杀伤的弊端，又被誉为「魔术子弹」。那么，它在胰腺癌治疗领域又有怎样的亮眼表现呢？
Claudin18.2（CLDN18.2）是一种在胃、胰腺和其他实体瘤中广泛表达的肿瘤相关抗原，是近年来肿瘤治疗领域研究较为火热的靶点。信达生物的 IBI343 是一款靶向 CLDN18.2 的 ADC，在 CLDN18.2 阳性胰腺导管腺癌中显示出良好的安全性和令人鼓舞的疗效。
2024 ESMO Asia 上公布的 IBI343 治疗晚期胰腺导管腺癌临床 I 期数据[5]显示，43 例二线及以上胰腺癌患者的总体 ORR 为 32.6%，cORR 为 23.3%，cDCR 为 81.4%，中位 PFS 为 5.3 个 月，中位 PFS超出现有三线疗法的中位 PFS（约2个月），也超过现有二线疗法的中位 PFS（2-3.5个月）！
在肿瘤分子分型研究的不断深入下，研究发现组织因子（TF）在多种癌症中的表达显著上升，特别是在胰腺癌中，且与不良预后和转移紧密相关。因此，TF 已成为研发胰腺癌新型疗法的关键靶点。作为国内首个靶向 TF 的 ADC，乐普生物的 MRG004A 已在早期研究中表现出良好的抗肿瘤活性，尤其是针对胰腺癌队列效果更是引人瞩目。
MRG004A-001 研究是 MRG004A 在美国和中国正在进行的首次人体剂量递增和扩展研究，在 ASCO 大会公布结果[6]显示在接受MRG004A 2.0mg/kg 单药治疗 12 名可评估的胰腺癌患者中，ORR 达33.3%（4/12），DCR 高达83.3%（10/12）。而更为重磅的是，5例 TF 高表达（TF≥50%）且前线治疗线数2线以内的胰腺癌患者，4例部分缓解（PR），1例疾病稳定（SD），ORR 为80%，DCR 为100%，无一人在治疗后出现疾病进展！对于极具挑战性的胰腺癌而言，这无疑是一个重大突破。
电场疗法：「黑科技」无创杀灭「癌王」尽管听起来天荒夜谭，但无创灭癌的黑科技——电场疗法（TTFields）已经在胰腺癌取得突破！与传统的手术，放疗，化疗完全不同，TTFields 使用调整到特定频率的电场来破坏细胞分裂，抑制肿瘤生长并导致受影响的癌细胞死亡，是一种安全无创的癌症疗法。
去年12月，Novocure 公布 TTFields 一线治疗胰腺腺癌的 Ⅲ 期研究 PANOVA-3 取得了阳性结果：TTFields疗法联合化疗的中位总生存期（OS）为 16.2 个月，化疗组为 14.16 个月（HR=0.819）；另外，生存率获益随着时间的推移而增加，12 个月时 OS 率提高了13%，24 个月 OS 率提高了 33%。
尽管每月 2.1 万美元的治疗费用高昂，但这一「无创治疗」创造出胰腺癌治疗领域罕见的OS 获益 Ⅲ 期数据，为胰腺癌患者提供了全新选择。
结语从 KRAS 抑制剂的横空出世到电场疗法的全新突破，胰腺癌治疗正在从「无药可用」到「精准打击」大步迈进。虽然这些新疗法大多仍处于早期阶段，但每一种新疗法的诞生、每一个临床研究的推进，都有望重燃胰腺癌患者的希望之火。咚咚癌友圈将持续追踪领域最新进展，与大家一同见证生命的奇迹。
参考文献
[1]Zheng RS, Zhang SW, Zeng HM, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016. J Natl Cancer Center, 2022, 2(1):1−9.
[2]American Cancer Society, Cancer Facts and Figures, 2001-2023. SEER-9 and SEER-18 databases.
[3]https://www.globenewswire.com/en/news-release/2024/10/23/2967583/0/en/Revolution-Medicines-Presents-Updated-Data-from-RMC-6236-Monotherapy-Study-in-Patients-with-Advanced-Pancreatic-Ductal-Adenocarcinoma.html
[4]Garrido-Laguna I, Wolpin B M, Park W, et al. Safety, efficacy, and on-treatment circulating tumor DNA (ctDNA) changes from a phase 1 study of RMC-6236, a RAS (ON) multi-selective, tri-complex inhibitor, in patients with RAS mutant pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC)[J]. 2025.
[5]Jian Z, et al. Anti-claudin18.2 (CLDN18.2) antibody-drug conjugate (ADC) IBI343 in patients(pts) with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC): updated results from a phase 1 study. 2024 ESMO Asia 132 MO.
[6]Wungki Park,et al. Phase I/II first-in-human study to evaluate the safety and efficacy of tissue factor-ADC MRG004A in patients with solid tumors.2024 ASCO Abstract 3002.
[7]https://www.novocure.com/novocure-announces-positive-topline-results-from-phase-3-panova-3-clinical-trial-of-tumor-treating-fields-ttfields-therapy-for-pancreatic-cancer/
