胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见和最具侵袭性的恶性原发性脑肿瘤。其侵略性部分归因于其深度侵入的边缘，其分子和细胞的异质性，以及独特耐受的起源部位——大脑。免疫抑制中枢神经系统(CNS)和GBM微环境是产生有效和持久抗肿瘤反应的重要障碍，这一点已由该肿瘤的治疗反应率降低和复发概率高所证实。免疫疗法已经彻底改变了许多癌症患者的预后，并可能为GBM患者开辟新的途径。目前一系列免疫治疗策略正在GBM患者中进行测试，这些策略同时针对先天免疫和适应性免疫。
免疫激活和中枢神经系统特权
在摄取自身或外来(包括肿瘤)抗原后，树突细胞通过传入淋巴管(LVs)从组织部位迁移到伴随的引流淋巴结(LN)。一旦进入淋巴细胞层，这些携带抗原的树突状细胞将通过主要组织相容性ⅰ型(MHCⅰ型)或MHCⅱ型(MHC II)复合体呈递给幼稚T淋巴细胞(T细胞)。基于抗原的类型、在抗原呈递细胞上表达的共刺激分子的水平、以及在引发时存在的细胞因子信号的环境，将引发耐受性或免疫原性T细胞反应[1]。一旦被激活，这些T细胞将扩增，然后再循环回到组织部位以重新对抗其抗原，在那里它们将执行其效应子功能(即，通过释放细胞因子和细胞溶解脱粒来清除病原体或肿瘤细胞)[2][3]。除了树突状细胞之外，位于同一组织部位的其他专职抗原提呈细胞，即常驻巨噬细胞，也拥有有效吞噬和呈递抗原至T细胞的机制，从而充当原位免疫的重要塑造者。
然而，肿瘤已经进化出为逃避这种免疫监视和激活系统，从而使用几种机制来阻止强大和持续的T细胞反应。此外，神经胶质瘤有一个特别适合生长的环境，因为大脑长期以来被认为是一个具有耐受性和免疫特权的器官[4]。
完整和渗漏血脑屏障的细胞、大脑中神经免疫系统的细胞成分和肿瘤微环境[5]
GBM中的免疫和基质景观
所有主要的中枢神经系统细胞类型都有助于大脑的整体抗炎微环境——鉴于神经元对不受控制的炎症造成的不可逆损伤的高度脆弱性，这是一种合理的进化限制。这些参与者中的第一个是构成血脑屏障的细胞，血脑屏障是由通过紧密连接周细胞和星形胶质细胞端足突包围着这些内皮细胞，为血脑屏障提供支持和完整性。血脑屏障作为一种物理和化学屏障，主动调节血液携带的分子、病原体和免疫细胞向脑实质的运输。旁细胞和跨细胞流动非常有限，这种对进入中枢神经系统的物质的把关导致了药物外显率的困难和许多疗法疗效的降低[6]。
与外周内皮细胞相比，血脑屏障内皮细胞的粘附分子表达较低，防止过多的免疫外渗进入中枢神经系统。此外，这些内皮细胞可以与循环中的T细胞发生物理相互作用，并可以根据环境改变它们的活化状态。分化簇(CD) 80 (CD80)(也称为B7-1)和CD86(也称为B7-2)与CD28的结合对于初始T细胞的活化和扩增是必要的。然而，尽管一些人报道内皮细胞在体外表达这些分子，最近对人和小鼠脑ECs的测序显示很少或没有基础表达。尽管如此，内皮细胞确实表达其他共刺激分子(如CD58、CD40 ),并具有加工和呈递自身抗原至MHC I和MHC II T细胞的机制。虽然稳态ECs的不充分的共刺激和细胞因子信号很可能会耐受任何相互作用的幼稚T细胞，但它们仍然可以调节已经启动和活化的T细胞。.这与活化的(而非幼稚的)T细胞可以溢出并监视大脑的证据相一致，即使在稳定状态下也是如此。这种外渗虽然还不完全清楚，但很可能是通过跨细胞渗出发生的，避免了破坏血脑屏障紧密连接的需要[7]。
由于其在限制中枢神经系统进入中的特别重要的作用，靶向血脑屏障将是增强药物或生物渗透的重要手段。研究最多的增强血脑屏障外显率的方法是标准放射治疗，其不仅直接作用于肿瘤细胞，而且由于从活化的内皮细胞和基质细胞释放细胞因子而增加外周免疫浸润。放射治疗的另一个益处是它还可以诱导肿瘤新抗原，当与检查点阻断结合时，这有助于增强放射治疗的抗肿瘤反应。其他可以增强血脑屏障对治疗的渗透性的方法包括使用聚焦超声、对流增强或纳米颗粒药物递送，以及针对EC连接蛋白和外排泵的小分子抑制剂——后者介导大化合物进入大脑的主动排斥。
如果循环中的T细胞最终通过了血脑屏障，它们将会遇到另一个挑战。外渗后，浸润的白细胞将进入血管周围空间，遇到胶质界，这是进入由包围血脑屏障内皮细胞的星形胶质细胞端脚组成的实质之前的最后一道屏障。胶质限制蛋白组成型表达FasL(也称为CD95 L)，一种有效的凋亡诱导剂，一旦与其受体Fas结合，其在活化的T细胞上高度表达。星形胶质细胞是血脑屏障的重要组成部分，对维持稳态中枢神经系统的抗炎环境至关重要，主要通过分泌细胞因子TGF-β，它在大脑中广泛表达，并直接或通过促进Treg细胞形成来抑制活化的T细胞。神经元本身也是这种抑制环境的关键贡献者，因为它们也分泌TFG-β和其他抑制因子，如血管活性肠肽(VIP)[8]。
结论和展望
尽管获得了大量关于其分子和细胞起源及其病理生理学的知识，但有效的GBM疗法仍然难以捉摸。然而，最近在TME深层表征方面取得的进展为评估这种致命疾病的新型有效治疗方法扫清了新的道路。越来越明显的是，抑制性TME在减轻抗肿瘤免疫中起着巨大的作用。在TME中，骨髓腔室是一个主要的研究领域，特别是在免疫抑制性tam大量存在的情况下。血液和组织中T细胞的主动隔离进一步加剧了这种抑制性TME，少数效应物表现出衰竭表型。一些更广泛研究的衰竭标记物包括诱导型T细胞共刺激因子(ICOS)、淋巴细胞激活因子3 (LAG3)和T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域包含蛋白3 (TIM3)。在使用和不使用检查点抑制的情况下，肿瘤内都发现了衰竭的T效应细胞。虽然可能是可逆的，但T细胞衰竭是持续抗肿瘤反应需要克服的主要问题。令人欣慰的是，已经有研究表明对这些选择分子的组合抑制将有效逆转T细胞衰竭。
产生强大抗肿瘤反应的理想治疗策略可能来自于标准护理疗法与多管齐下的免疫学方法的结合:消耗/再教育TAMs，使用放疗和化疗促进新抗原表达，以抗原特异性方式增强DC迁移和活化，以及最终增强T细胞效应子功能——通过用检查点去除它们的断裂，用特异性抗原靶位改造它们，或帮助它们识别和结合肿瘤细胞。
随着我们继续在分子和微环境水平上对患者进行分层，GBM治疗应该迅速转向“个性化”的途径。更重要的是，对肿瘤进行持续的免疫和基质细胞监测——特别是在对免疫疗法无反应的患者中——对于揭示需要达到的高产量目标以克服治疗耐药性至关重要。
参考文献：
Immunity 2013, 39, 1–10..
Ann. Oncol. 2017, 28, 1457–1472.
Nature 2019, 572, 62–66
Nat. Rev. Cancer 2020, 20, 26–41 Int J Mol Sci. 2020;21(19):7358.
Neuro Oncol. 2023 Jan 5;25(1):4-25.
Nature Reviews Cancer 2020, 20, 203–217.
Glia 2019, 67, 779–790
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2020, 117, 1129–1138
