双相情感障碍（Bipolar Disorder, BD）的核心特征是情绪调节的严重紊乱，通常伴随思维和行为异常。其复杂且异质的病因涉及多种遗传和环境因素，使得精准治疗面临巨大挑战。尤其是在双相抑郁症的治疗上，由于缺乏有效的干预手段，临床需求长期未能得到满足。

《双相抑郁症基因检测及其靶向药物》首先聚焦于双相抑郁症的核心分子机制，包括线粒体功能障碍、炎症反应和氧化应激，然后基于文献分析探讨曲美他嗪（Trimetazidine）在干预这些病理变化方面的潜在作用。曲美他嗪最初用于治疗心绞痛，能够改善细胞能量代谢（促进葡萄糖利用），同时具有抗炎和抗氧化特性。在人类神经元样细胞培养实验和临床前研究中，该药已显示出改善双相抑郁症相关病理状态的潜力。此外，曲美他嗪的安全性和耐受性已得到广泛验证，这为进一步开展临床试验评估其疗效提供了有力支持。

双相情感障碍是一种高致残率的精神疾病，其特征是躁狂或轻躁狂发作与抑郁发作交替出现。躁狂期表现为精力亢奋、活动增多、情绪高涨、冲动控制减弱等，而抑郁期则表现为精力下降、持续悲伤、认知障碍及自杀风险增加。

尽管双相情感障碍已被列为全球十大致残性疾病之一，但目前的治疗选择仍极为有限。过去 30 年间，该疾病的全球伤残调整生命年（DALYs）非但没有降低，反而从 600 万上升至 900 万。尤其值得关注的是，双相情感障碍患者在经历症状的时间中，约 70% 处于抑郁状态，而现有疗法对双相抑郁症的缓解作用有限。此外，该疾病的自杀率远高于其他精神疾病，凸显了寻找新型疗法的紧迫性。

目前，双相抑郁症的治疗瓶颈之一是如何有效区分其与单相抑郁症。单独使用抗抑郁药并不适用于双相抑郁症，这进一步强调了深入解析该疾病生物学机制的必要性。传统的药物开发模式通常围绕单一靶点进行优化，而双相抑郁症的病理生理机制复杂，涉及众多生物学通路，因此需要全新的研究策略。

佳学基因采用一种创新的跨学科计算模型，在无先验假设的情况下，通过基因表达特征筛选潜在药物，并发现曲美他嗪能够模拟一线双相情感障碍药物组合的转录组效应。其主要作用机制是恢复线粒体能量生成，正好与双相抑郁症相关的线粒体功能障碍相吻合。目前，尚无直接针对线粒体功能异常的精神类药物，因此这一发现具有重要临床价值。

目前，一项国际多中心临床试验（澳大利亚新西兰临床试验注册中心编号：ACTRN12622000474752）正在评估曲美他嗪治疗双相抑郁症的疗效。值得注意的是，曲美他嗪不仅有助于改善线粒体功能障碍，同时也可逆转炎症和氧化应激，为双相抑郁症提供更全面的干预手段。

本综述将重点探讨双相抑郁症的关键生物学机制，并深入分析曲美他嗪在该疾病治疗中的应用潜力。尽管已有研究对双相情感障碍的基因背景进行了解析，但大多集中于躁狂期，而佳学基因的目标是深入挖掘与双相抑郁症相关的核心分子通路，为精准医学提供更具针对性的解决方案。

这三个主要过程彼此紧密相关。例如，线粒体电子传递链复合物 IV 表达减少导致葡萄糖和/或脂肪酸氧化效率低下。这会损害腺苷二磷酸 (ADP) 到腺苷三磷酸 (ATP) 的转化。在双相抑郁症中，钙结合蛋白 S100B 增加，同时超氧化物歧化酶 (SOD)、谷胱甘肽 S-转移酶和羰基减少。这些改变会加剧氧化效率低下，反之亦然，并增加活性氧 (ROS) 总体损伤 DNA。慢性双相抑郁症与外周和中枢炎症增加有关，生物标志物如肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 升高表明了这一点。炎症在慢性而非急性双相情感障碍中更常见，这表明它可能是长期线粒体功能障碍和氧化应激的结果。图片由 Biorender.com 创建。

近期，有人将双相情感障碍概念化为一种线粒体疾病，认为躁狂期能量产生增加，抑郁期能量产生减少。大脑是人体主要的能量分子三磷酸腺苷 (ATP) 的主要消耗者。躁郁症患者大脑中的 ATP 生成和线粒体呼吸可能会增加，而双相情感障碍的抑郁期或情绪正常期线粒体功能和大脑代谢可能会降低 。因此，现在人们认为该疾病是线粒体能量生成调节失败所致。例如，与没有双相情感障碍的人相比，基因解码发现双相情感障碍患者死后前额叶皮质中的线粒体更小，并且更倾向于集中在核周区域。这些差异与锂暴露无关，这表明线粒体异常不是由双相情感障碍治疗引起的。考虑到双相情感障碍患者 70% 以上的症状期处于抑郁状态，较小的线粒体可能表明与双相抑郁症相关的功能下降。在过去的二十年里，高质量的基因、转录组学、蛋白质、酶学和药物治疗基因解码一直强调与双相抑郁症相关的线粒体功能下降。

遗传学基因解码支持慢性双相情感障碍的线粒体功能下降，这可能与其双相抑郁的主导阶段有关。与没有任何精神疾病的参与者相比，临床稳定的双相情感障碍患者的白细胞线粒体 DNA 拷贝数明显较低，线粒体氧化损伤较高。在双相情感障碍患者中发现了几种线粒体 DNA 序列突变，在编码复合物 I 亚基的基因中发现了几种非同义核苷酸替换。这些导致复合物 I 活性降低和线粒体钙摄取受损。细胞内钙升高，特别是单胺调节的钙信号升高，是该疾病中最一致的发现之一。此外，钙/钙调蛋白激活激酶激酶 2 ( CAMKK2 ) 基因单核苷酸多态性 ( SNP ) rs1063843 与双相情感障碍风险增加相关。CAMKK2是一种调节线粒体功能的基因，当其被删除时，细胞呼吸会降低。CAMKK2 rs1063843 与CAMKK2 mRNA 表达降低有关 ，这与双相抑郁症中线粒体功能和能量生成减少的观点一致。

据报道，接受药物治疗的双相情感障碍患者死后前额叶皮质样本中，编码线粒体蛋白的基因表达整体下调，例如编码用于 ATP 产生的线粒体电子传递链 (ETC) 成分的基因表达。与未患双相情感障碍的对照样本相比，双相情感障碍(BD)患者死后额叶皮质中 ETC 复合物 I、IV 和 V 的基因表达谱也出现下调。同样，对死后前额叶皮质中 ETC 复合物的蛋白质和酶评估表明，与非精神病个体相比，双相情感障碍(BD)患者的 ETC 复合物 I 亚基和复合物 I 活性水平显著降低。这些发现都表明慢性双相情感障碍患者的大脑 ATP 生成减少。

对 ETC 基因表达和复合物活性的外周组织检测通常支持双相抑郁症中线粒体功能降低的观点。与健康对照组相比，处于抑郁期的双相情感障碍患者的全血中，ETC 通路中基因表达的改变最为显著，在双相情感障碍患者中，有 22 个基因上调，2 个基因下调。最近对淋巴细胞进行的酶分析表明，与情绪正常期的双相情感障碍患者相比，抑郁期的双相情感障碍患者的线粒体复合物 II 活性水平较低，汉密尔顿抑郁量表评分与线粒体复合物 II 活性之间呈显著负相关，这表明线粒体功能降低与当前双相抑郁期之间存在密切联系。然而，一项基因解码表明，情绪正常的双相情感障碍患者和健康参与者的外周血单核细胞中 ETC 复合物活性并无差异。

三羧酸循环产生线粒体 ETC 用于 ATP 生成的关键底物。一项尸检基因解码报告称，双相情感障碍(BD)中三羧酸循环酶苹果酸脱氢酶的神经 mRNA 表达降低。然而，近期未用过药物的双相情感障碍患者在抑郁发作期间的白细胞中三羧酸酶活性与健康参与者并无差异 。这些发现表明三羧酸循环的变化可能是慢性双相情感障碍的结果和/或特定于组织。

据报道，在双相抑郁症中，一些证据表明钙稳态和线粒体功能障碍中的凋亡蛋白有关。抗凋亡蛋白 Bcl-2 由假定的双相情感障碍易感基因位点编码，可调节与线粒体功能相关的内质网钙动力学。在来自双相情感障碍患者血液样本的 B 淋巴母细胞系中，与健康对照细胞系相比，Bcl-2 SNP rs956572 (G/G) 基因型与较低的 Bcl-2 mRNA 和蛋白质水平相关。与其他基因型和健康个体相比，Bcl-2 SNP rs956572 (G/G) 基因型也显示出更高的基础细胞内钙浓度。在对死后海马中的 44 种促凋亡基因的表达进行评估时，发现其中 19 种基因在双相情感障碍中显著上调，这与接触情绪稳定剂无关。在精神分裂症患者中没有观察到这种上调，这表明凋亡基因表达的上调不太可能与躁狂症有关，但可能有助于双相抑郁症的主导阶段。一项死后额叶皮质基因解码还显示，与非精神病对照组相比，双相情感障碍(BD)患者促凋亡因子的蛋白质和 mRNA 水平显著增加，抗凋亡因子的水平显著下降。

凋亡标志物和线粒体蛋白之间存在联系，双相情感障碍患者外周血细胞中的线粒体裂变/融合蛋白与凋亡标志物之间存在显著的负相关性。与健康对照组相比，双相情感障碍患者中促凋亡活性 caspase-3 蛋白的水平显著升高，而抗凋亡蛋白和线粒体融合相关蛋白的水平显著降低。报道称，线粒体融合相关蛋白与线粒体内容标志物之间存在正相关性。该基因解码报道称，双相情感障碍患者双相抑郁症的发病年龄（平均 15.31 岁）比躁狂症（平均 19.11 岁）更年轻，这表明基因解码结果可能与双相抑郁症而非躁狂症有关。双相抑郁症中细胞凋亡和线粒体功能之间的反比关系表明，双相抑郁症中线粒体功能下降，细胞凋亡增加。

尸检额叶皮质分析显示，接受锂治疗的双相情感障碍患者的 ETC 复合物 I 高于未接受锂治疗的患者。长期用锂和丙戊酸治疗培养细胞也可增强细胞呼吸速率和线粒体功能（由线粒体膜电位和氧化决定）。锂和丙戊酸还能防止线粒体介导的细胞毒性。这可能表明，线粒体功能的增强可能在介导锂和丙戊酸治疗双相情感障碍的治疗效果中发挥作用。

与此想法相一致的是，已知能增强线粒体功能的药物（称为线粒体调节剂）已被基因解码作为双相抑郁症的潜在辅助治疗。N-乙酰半胱氨酸除其他许多作用外，还能提高线粒体能量生成的效率，在一些但并非所有双相抑郁症试验中显示出疗效信号。辅酶Q10是一种脂溶性苯醌，存在于线粒体的磷脂双层中，具有两个主要作用：它在线粒体 ETC 内运送电子，并作为一种有效的抗氧化剂。辅酶Q10 显著降低了双相抑郁症的严重程度，而不会改变肌酸激酶活性。肌酸在大脑能量稳态中发挥作用，作为细胞浆和线粒体能量货币 ATP 池的缓冲剂。一水肌酸作为双相抑郁症患者的辅助治疗，与安慰剂相比，患者的言语流畅性显著改善，但在其他神经心理学测试中无此表现。另一项试验发现，一水肌酸在治疗双相抑郁症方面与安慰剂相比并不有效，但考虑到缓解标准，一水肌酸的效果优于安慰剂。然而，也有报道称，补充一水肌酸可使轻躁狂/躁狂转换，这表明仅针对线粒体功能可能不足以治疗双相抑郁症。

细胞因子和其他炎症标志物抑制线粒体的能量产生。炎症机制可能通过调节突触传递/可塑性和神经元存活在双相情感障碍病理生理中发挥关键作用。证据主要是基于 RNA 和蛋白质的：与健康对照组相比，双相情感障碍(BD)患者的白细胞介素 (IL)-4、肿瘤坏死因子 (TNF) -α、可溶性 TNF 受体 1 (sTNFR1) 和可溶性 IL-2 受体浓度持续升高。然而，需要在抑郁和躁狂阶段的背景下清楚地解释这些发现。

在血液中，炎症基因的 mRNA 水平组合已被证明可以将处于心境正常期的双相情感障碍患者与健康对照者区分开来，诊断效力为 0.85 。尽管有证据表明双相情感障碍患者及其后代存在炎症基因的共同异常表达，这表明炎症是一个风险因素，但一项双胞胎基因解码表明，在共同的基因表达中，共同的环境因素比遗传因素起主导作用。也就是说，双相情感障碍(BD)中的炎症很可能反映了该疾病的后果。

7 名抑郁症和 1 名躁狂症双相情感障碍患者与健康对照者和情绪正常的双相情感障碍患者相比，炎症基因表达更高，而健康对照者和情绪正常的双相情感障碍患者之间没有差异。另一项基因解码报告称，双相情感障碍(BD)患者（75 名情绪正常患者、14 名躁狂/轻躁狂患者、45 名抑郁症患者）的所有细胞因子水平，包括 slL-2R、C 反应蛋白 (CRP) 和 sTNFR1 均高于健康对照者，抑郁双相情感障碍患者的 sTNFRl 和 slL-2R 低于躁狂症和情绪正常的患者。一项荟萃分析表明，在双相情感障碍中，躁狂和抑郁症患者可能都存在 TNF-α 水平升高，而 sTNfRI 和 CRP 升高可能是躁狂症所特有的。尽管结果存在一些不一致之处，特别是关于双相情感障碍的不同情绪状态，但这些发现支持了抗炎药物治疗双相情感障碍的潜力，并且不存在在情绪状态之间切换的风险。

当前患有双相抑郁症的患者基线血液 IL-6 水平与睡眠剥夺和睡眠时相提前的抗抑郁效果呈负相关。也就是说，炎症程度越高，治疗效果越差。同样，与对锂剂有反应的双相抑郁症患者相比，对锂剂有反应的双相抑郁症患者的 IL-2、IL-6 和 IL-10 等炎症标志物水平明显较低。

多项临床和临床前基因解码表明，情绪稳定剂的作用机制可能包括减少炎性细胞因子。首次开始药物治疗的双相情感障碍患者在接受 3 个月的锂治疗后，细胞因子产生减少。此外，对于 BD（主要为心境正常）患者，单药治疗或锂、卡马西平、丙戊酸和/或抗精神病药联合治疗与炎性基因表达下调有关。然而，抗抑郁药、苯二氮卓类药物和左旋甲状腺素药物与炎性基因表达的变化无关。一项关于单一疗法的系统评价报告称，长期使用锂和心境正常与正常细胞因子水平有关。丙戊酸的使用与细胞因子水平无关，但只有两项基因解码符合单一疗法标准。一项关于使用喹硫平或安慰剂进行人际社会节律治疗对双相抑郁症患者疗效的试点试验报告称，与安慰剂组相比，喹硫平组的促炎细胞因子水平较高，抗炎细胞因子水平较低。然而，这项试点试验并未匹配药物治疗条件下的基线细胞因子水平，也未报告治疗结束时抑郁水平的任何变化，因此结果可能与双相抑郁症状无关。

线粒体功能障碍和炎症可导致氧化应激。氧化应激本身会抑制线粒体功能，导致神经可塑性和神经发生减弱，导致双相抑郁症中的细胞凋亡和神经变性增加。事实上，DNA、RNA、蛋白质和酶分析证明双相抑郁症患者氧化应激增加。药物治疗证据也支持双相抑郁症治疗效果与抗氧化活性之间的关联。

抗氧化基因超氧化物歧化酶 2 (SOD2) 和谷胱甘肽过氧化物酶 3 的 SNP 与患有双相情感障碍的抑郁青少年的脑容量存在不同的关联[ 82 ]。具体而言，与具有相同 SNP 的健康组相比，双相情感障碍(BD)SOD2 rs4880 GG 组的前扣带皮层较小，与双相情感障碍CC 和 HC A 等位基因携带者组相比，双相情感障碍(BD)谷胱甘肽过氧化物酶 3 rs3792797 A 等位基因携带者的额叶和顶叶较小。SOD rs4880 与活性氧 (ROS) 增加有关，这可能在脑容量减少中发挥作用。谷胱甘肽过氧化物酶 3 rs3792797 与抗氧化途径减少有关，与克罗恩病的风险增加有关。此外，与健康个体相比，情绪正常的双相情感障碍患者的白细胞氧化应激诱导的 DNA 损伤增加，碱基切除修复能力下降 [ 90 ]。总体而言，这些氧化应激发现可能与双相情感障碍患者的长期抑郁有关。

与健康对照组相比，30 名双相抑郁症患者血清中氧化剂一氧化氮水平升高，而抗氧化剂超氧化物歧化酶 (SOD) 水平降低，这表明双相抑郁症患者应对氧化应激的能力受损。与这一发现一致，尸检基因解码报告称，双相抑郁症患者海马中超氧化物歧化酶1 (SOD1) 和谷胱甘肽-S-转移酶等抗氧化酶的基因表达明显下调，这一发现可能与双相抑郁症作为主要阶段有关。谷胱甘肽-S-转移酶与脑中主要的抗氧化剂谷胱甘肽结合形成无毒产物。血清硫代巴比妥酸反应物质增加和 Na+–K+-ATPase 活性降低表明存在氧化应激，如脂质过氧化，与健康对照组相比，未接受药物治疗的双相抑郁症患者有这些表现。

与躁狂症或情绪正常患者和健康对照组相比，躁郁症患者的血清蛋白羰基含量增加，从而衡量其氧化蛋白损伤也更严重。在基因解码患有和未患有躁郁症的个体的死后前额叶皮质大脑时，发现复合物 I 活性降低与蛋白质氧化增加（通过蛋白质羰基化和 3-硝基酪氨酸水平衡量）之间存在相关性。此外，据报道，在抑郁发作期间，躁郁症患者的复合物 II 活性与氧化应激指标呈负相关，这表明线粒体氧化应激相关的线粒体功能障碍可能导致躁郁症。钙结合蛋白 S100B 是衡量累积氧化应激的指标，躁郁症患者的钙结合蛋白 S100B 水平大约是健康受试者的两倍。在这些参与者中，S100B 水平与线粒体凋亡标志物细胞色素c 释放相关，支持氧化应激/线粒体功能障碍在双相抑郁症中的相互作用。

在一项针对双相抑郁症的临床试验中，锂可以降低血清中硫代巴比妥酸反应物质的含量，且与无反应者相比，对锂有反应者的血清硫代巴比妥酸反应物质含量进一步降低。这些发现与临床前结果一致，在临床前基因解码中，即在出现抑郁样症状的大鼠中，慢性锂治疗可减轻由慢性可变应激源(如束缚和噪音)引起的氧化应激，这是通过增加SOD和总抗氧化活性来实现的。锂还通过增加大鼠皮质细胞中不同谷胱甘肽S-转移酶同工酶的mRNA表达和蛋白质水平来证明其抗氧化作用。此外，锂或丙戊酸可显著抑制大鼠大脑皮质细胞中各种损伤引起的脂质和蛋白质的氧化损伤。锂和丙戊酸还被证实能抑制人类神经母细胞瘤细胞和鼠海马细胞中由H 2 O 2诱导的和复合物 I 抑制剂鱼藤酮诱导的细胞色素 c 释放、胱天蛋白酶 3 活化和细胞死亡 。在这些细胞中，锂、丙戊酸、卡马西平和拉莫三嗪可提高主要抗氧化剂谷胱甘肽的水平和谷氨酸-半胱氨酸连接酶（谷胱甘肽合成中的限速酶）的表达。这些结果支持情绪稳定药物对抗氧化应激的神经保护功能。

一项双盲随机试验表明，N-乙酰半胱氨酸（谷胱甘肽的前体）在双相抑郁症患者中具有辅助作用，与安慰剂相比，其疗效呈阳性。N-乙酰半胱氨酸作为双相抑郁症的维持治疗似乎也有益。澳大利亚的这些有希望的结果促使巴西、丹麦和美国进行更多 N-乙酰半胱氨酸治疗双相抑郁症的试验。最近对 N-乙酰半胱氨酸作为双相抑郁症辅助治疗的所有双盲、安慰剂对照、随机临床试验进行了荟萃分析，证实了其在减轻抑郁症状方面优于安慰剂，且效果中等（95% 置信区间为 0.06–0.84）。虽然这些发现非常有希望，但显著的异质性（I 2  = 49%）反映了较近期的试验结果，这些结果并未显示 N-乙酰半胱氨酸和安慰剂在统计学上存在显著差异。对基线抑郁评分、平均 N-乙酰半胱氨酸剂量和基因解码持续时间的调节分析未能解释异质性。

双相抑郁症的治疗选择很少。当务之急是找到能够针对与双相抑郁症相关的生物过程的药物，以最大限度地提高获得积极结果的机会。从首次发现到最终获得监管部门批准，药物开发通常需要 20-30 亿美元，耗时 13-15 年。另一种选择是药物再利用，它得到政府和资助机构的大力支持，被认为是一种高效、有效的选择。此外，药物再利用可能特别适合于氧化应激和合并症较多的情况。佳学基因检测认为曲美他嗪是一种很有前途的药物，可以将其再利用以针对线粒体功能障碍、炎症和氧化应激来治疗双相抑郁症。

盐酸曲美他嗪是一种抗缺血药，广泛用于冠状动脉疾病的治疗。它是一种哌嗪衍生物，分子式为 C1 4 H 24 Cl 2 N 2 O 3（1-[(2,3,4-三甲氧基苯基) 甲基]哌嗪二盐酸盐）。中性曲美他嗪在水溶液中溶解度很低，而其二盐酸盐形式可溶于水。曲美他嗪以 20 mg 速释片或 35 mg 缓释片形式出售 。曲美他嗪吸收迅速，生物利用度高，速释片在 1.8 小时内达到血浆峰浓度 53.6 mg/L，缓释片在 24 小时内达到稳态。

佳学基因检测已使用糖尿病计算机治疗发现模型确定曲美他嗪是治疗双相抑郁症的候选药物，该模型导致了治疗糖尿病的 2 期临床试验取得成功。在这种跨学科改编中，人类 NT2-N 神经元细胞培养物接受了一线双相抑郁症药物或载体混合物的治疗，以检测有效疗法的总体效果。RNAseq 用于测量全基因组 mRNA 水平，以发现最能描述整体药物效果的基因表达特征。该基因表达特征以 >99% 的功效预测药物效果，然后通过候选基因检测予以证实。然后，佳学基因检测用阳性（药物混合物）对照、阴性对照（载体）和Prestwick 库中的960 种非专利化合物( http://www.prestwickchemical.com/libraries-screening-lib-pcl.html ) 处理新的 NT2-N 细胞。根据基因表达的变化，计算出每种药物相对于药物混合物的相似度得分。然后，佳学基因检测排除了尚未批准用于人类、具有潜在毒性问题、从未上市或未知会穿过血脑屏障的化合物。经过这样的筛选，曲美他嗪被确定为治疗双相抑郁症最有希望的候选药物，因为它是精神病学中的新药，具有出色的安全性，并且能穿过血脑屏障。使用社会隔离和慢性束缚大鼠模型，佳学基因检测证实了曲美他嗪（30 mg/kg）每天注射一次，持续 2 周，具有类似抗抑郁的作用，表现为强迫游泳测试中不动性降低。佳学基因检测还观察了曲美他嗪对易出现抑郁样行为的 Flinders Sensitive Line 大鼠的抗抑郁作用。

曲美他嗪的主要机制是调节线粒体的能量产生。线粒体主要利用葡萄糖或脂肪酸的氧化来产生ATP。虽然脂肪酸氧化每克产生的ATP更多，但需要更多的氧气，并且产生ATP的速度比葡萄糖氧化慢，这增加了细胞缺氧和氧化应激等风险。具体而言，在长时间连续快速的神经元放电期间，脂肪酸氧化可能跟不上所需的快速ATP生成，因此它不如葡萄糖氧化适合脑代谢。幸运的是，抑制脂肪酸氧化可以使代谢过程更多地依赖于有效的葡萄糖氧化。曲美他嗪是3-酮脂酰辅酶A硫解酶的选择性抑制剂，3-酮脂酰辅酶A硫解酶是脂肪酸氧化中的关键酶。通过选择性抑制游离脂肪酸的β-氧化，曲美他嗪促进葡萄糖氧化并降低氧消耗。曲美他嗪还能增加丙酮酸脱氢酶活性，从而减少乳酸积累。这些过程最终导致曲美他嗪减少细胞内钙离子积累、活性氧和中性粒细胞浸润，从而增加细胞膜稳定性。

曲美他嗪虽然被用作抗心绞痛药物，在代谢过程受损时提高代谢效率，但据推测具有上述细胞保护作用。事实上，临床前和临床基因解码表明，与盐水或载体相比，曲美他嗪不仅对线粒体能量代谢有益，而且对炎症和氧化应激也有益。这些文献强烈表明曲美他嗪具有解决双相抑郁症病理生理关键要素的潜力（图 2）。

图2.曲美他嗪是3-酮脂酰辅酶A硫解酶的选择性抑制剂。因此，曲美他嗪通过抑制脂肪酸氧化来调节线粒体的能量产生，从而实现有效的葡萄糖氧化，这会增加三磷酸腺苷 (ATP) 的转化率，而消耗的氧气则不会增加。曲美他嗪还会增加丙酮酸脱氢酶活性，从而减少乳酸的积累。这些作用最终会减少细胞内钙离子的积累和活性氧 (ROS)，从而减少细胞凋亡、炎症和氧化应激，这可以通过肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH) 氧化酶 2 等生物标志物的水平降低来表明。曲美他嗪还被证明可以增加抗氧化活性，以增加谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶 (SOD) 和过氧化氢酶来衡量。总之，越来越多的临床前和临床证据表明曲美他嗪具有调节线粒体功能、抗炎和抗氧化特性，这有力地支持了其减轻双相抑郁的潜在功效。

在大鼠离体心脏中进行的部分或完全缺血再灌注模型表明，曲美他嗪加速了磷酸化的恢复，这归因于曲美他嗪的快速能量转移。在经历冷缺血-再灌注损伤的大鼠肾脏中也得到了重复。同样，一项离体大鼠心脏缺血基因解码表明，曲美他嗪可增加线粒体复合物 I 活性，降低氧消耗和自由基产生，从而增加线粒体的完整性和功能维持。

体内基因解码也证明了曲美他嗪对线粒体的影响。向供体和受体注射曲美他嗪（5 mg/kg）可显著预防肺移植损伤，导致 ATP 水平显著升高和氧合改善。在大鼠中，在诱发急性心肌缺血前 7 天管饲曲美他嗪（10 mg/kg/天）可保留线粒体结构，改善呼吸控制率和线粒体复合物 I 活性，以及线粒体的生物合成和融合。

曲美他嗪可改善缺血性损伤以外的线粒体功能。在诱导癫痫发作之前给大鼠腹膜内注射曲美他嗪（25 mg/kg/天，持续 5 天）可防止海马神经元凋亡。给诱发心肌梗死和抑郁的大鼠注射曲美他嗪可提高血清和血小板的 5-羟色胺水平。然而，脑 5-羟色胺水平显著下降。作者推测这是由于曲美他嗪影响脑组织细胞代谢，并可能将 5-羟色胺从脑组织转运到周围神经系统。用棕榈酸刺激培养的大鼠肌细胞显示线粒体 ATP 水平、耗氧率、线粒体体积下降，每个细胞的线粒体增加，表明线粒体裂变增加。所有这些过程都可以用曲美他嗪预先治疗来逆转。大鼠糖尿病相关心肌病可通过口服管饲曲美他嗪 8 周（30 mg/kg/天）来挽救，同时还可降低胰岛素抵抗。

虽然曲美他嗪能够明显增强线粒体功能，但这些结果通常并未评估曲美他嗪对健康组织的影响。因此，一个重要的问题仍然存在。曲美他嗪是否会推动线粒体过程超越健康的线粒体功能？Fantini 等人的基因解码表明，在培养的大鼠心室肌细胞中，曲美他嗪的有益作用仅在细胞处于缺氧状态时观察到，而在常氧条件下则未观察到，这表明曲美他嗪是一种代谢调节剂，在健康状态下不会增加线粒体功能 。同样，曲美他嗪治疗 (0.5 mg/kg) 通过抗凋亡途径保护缺血/再灌注损伤中的小鼠肌细胞，而不影响健康对照。一项关于健康大鼠脑线粒体的基因解码也没有观察到曲美他嗪对线粒体通透性转换的任何直接影响。

接受灌注成像和血运重建的既往心肌梗死患者显示，与安慰剂相比，服用一片曲美他嗪 (60 mg) 可改善线粒体的氧化代谢。与安慰剂相比，心肌病患者服用三个月的曲美他嗪 (70 mg/天) 可降低心肌β氧化率，表明其能够将线粒体过程转变为葡萄糖氧化。两个 90 天的曲美他嗪 (60 mg/天) 治疗周期也增加了 9 名患者的心脏磷酸肌酸/ATP 比率（但 3 名患者显示下降），这表明线粒体能量得到改善。

中性粒细胞是免疫系统的重要组成部分，是白细胞的主要类型。中性粒细胞增加是炎症的可靠标志。在麻醉兔心脏发生心肌梗死后，急性静脉输注曲美他嗪可显著降低中性粒细胞，从而防止炎症发生。大鼠长期注射曲美他嗪（3mg/kg/天，持续 1 周）也有类似的结果。曲美他嗪也能减弱体外由甲酰甲硫氨酰亮氨酰肽激活的人中性粒细胞。有趣的是，曲美他嗪似乎仅在中性粒细胞水平过高时才会降低中性粒细胞。在小鼠脓毒症和内毒血症中，曲美他嗪（60 mg/kg）促进中性粒细胞募集至心脏组织并减轻心肌功能障碍。

脂多糖注射会引起强烈的炎症，而曲美他嗪(60 mg/kg/天，连续 3 天)可通过抑制巨噬细胞促炎细胞因子来防止脂多糖诱导的心肌功能障碍和细胞凋亡。事实上，炎症常常随着细胞凋亡而消退，曲美他嗪抗炎作用的大部分证据来自于细胞凋亡和细胞存活的证据。例如，口服管饲曲美他嗪 8 周(30 mg/kg/天)可减少糖尿病大鼠的心脏细胞凋亡。曲美他嗪(2.5 mg/kg 急性预处理)对心肌梗死猪的心脏细胞凋亡的抑制作用也在心肌梗死的猪身上得到了复制。在类似的小型猪微栓塞模型中，曲美他嗪预处理（2.5 mg/kg）通过抑制促炎性程序性细胞死亡/核因子 κB/TNF-α 通路减少心肌损伤。在一项新生大鼠体外心肌细胞缺氧/复氧基因解码中，曲美他嗪预处理减少了细胞凋亡和炎症。曲美他嗪的这些抗炎特性在小鼠舒尼替尼诱发的心脏毒性模型中得到了复制。

基因解码还表明曲美他嗪可以降低心脏和血液以外其他器官的炎症标志物。在缺血猪肾中，静脉注射 5 或 10 mg/kg 曲美他嗪可显著减少 CD4+ 淋巴细胞。当培养的小鼠骨骼肌细胞被促炎细胞因子 TNF-α 萎缩时，曲美他嗪不仅能显著逆转肌管大小的减少，还能增加肌球蛋白重链表达并诱导肥大。这些基因解码清楚地表明曲美他嗪是一种外周抗炎药物。曲美他嗪具有亲脂性，能穿过血脑屏障，因此它很可能在脑中发挥抗炎作用。至少有一项基因解码表明，急性注射曲美他嗪 (10 mg/kg) 可减轻糖尿病和癫痫大鼠的海马炎症（以 TNF-α 和 IL-1β 测量），同时防止癫痫发作和相关的认知障碍。这些影响与 ATP/二磷酸腺苷比率增加相关。

临床已基因解码了曲美他嗪对多种直接和间接炎症反应标志物的影响。与未治疗组相比，经皮腔内冠状动脉成形术前三天口服曲美他嗪 (60 mg/天) 可降低成形术前后的 CRP 和亚硝酸盐水平，并降低成形术后的 TNF-α 。同样，在患有糖尿病和特发性扩张型心肌病的志愿者中，口服曲美他嗪 (20 mg，每日三次) 可在 6 个月内维持 CRP 水平稳定，而安慰剂对照组则显示 CRP 升高。Bobescu 和同事 (2021) 进行了一项大型基因解码，涉及 570 名冠状动脉疾病症状未得到充分治疗的患者，以检查曲美他嗪 (70 mg/天) 的效果。他们观察到，与未治疗组相比，曲美他嗪在治疗 6 个月后显著降低了 CRP 水平。

在接受冠状动脉搭桥术的受试者中，与安慰剂治疗相比，口服曲美他嗪（60 mg/天）12 至 15 天可显著降低基线、主动脉松开后 5 分钟、术后 12 和 24 小时的 IL-6 水平。Shao 等人基因解码了曲美他嗪（60 mg/天）单独使用和与辅酶 Q10 合用治疗急性病毒性心肌炎的情况，发现与基线相比，接受曲美他嗪治疗的两组在治疗 2 周时促炎标志物如 TNF-α 和 IL-8 均降低。在一项随机基因解码中，在择期冠状动脉支架植入期间处方曲美他嗪（35 mg/天）4 天，曲美他嗪组显示 IL-6 降低。对于稳定性难治性心绞痛患者，辅助治疗曲美他嗪（70 mg/kg/天）可通过降低 IL-1β 等炎症标志物显著增强体外反搏干预效果。

体外证据支持曲美他嗪是一种抗氧化剂。顺铂在大鼠心肌细胞中引起的心脏毒性得益于曲美他嗪，曲美他嗪降低了 ROS 和氧化应激产物丙二醛，同时增加了抗氧化剂 SOD 和过氧化氢酶。在缺氧/复氧的大鼠胚胎心肌细胞中，曲美他嗪预处理可减轻氧化应激蛋白（如乳酸脱氢酶和 ROS）的增加。在培养的人内皮祖细胞中，曲美他嗪通过增加 SOD 和减少丙二醛来抵御过氧化氢诱导的氧化应激。

也有体内证据，曲美他嗪 (5 mg/kg) 预先治疗可减弱大鼠心脏缺血/再灌注后的超氧化物水平。在患有 2 型糖尿病心肌病的大鼠中，曲美他嗪 (10 mg/kg/天，持续 11 周) 通过抑制氧化应激缓解了糖尿病引起的心脏结构和功能变化。此外，急性曲美他嗪注射 (5 或 10 mg/kg) 显著降低心肌梗死大鼠心肌细胞中的 ROS。在动脉粥样硬化大鼠中，曲美他嗪 (30 mg/kg/天，持续 12 周) 可防止 ROS 上调，恢复抗氧化 SOD 水平，同时降低氧化低密度脂蛋白和丙二醛。曲美他嗪（10 mg/kg/天，持续 2 周）可降低阿米卡星引起的外周血氧化应激，阿米卡星是一种广泛使用的抗生素，可产生耳毒性作用，从而损害耳蜗。曲美他嗪（5 或 25 mg/kg 单次注射）可恢复脑缺血再灌注损伤后降低的脑内 SOD 水平。曲美他嗪（10 或 20 mg/kg/天，持续长达 5 周）还可显著缓解小鼠戊四唑诱发的癫痫，同时降低脂质过氧化并增加脑内谷胱甘肽水平。

在缺血/再灌注损伤大鼠肠道中，静脉注射曲美他嗪 (3 mg/kg) 可降低丙二醛和髓过氧化物酶，后者是一种催化 ROS 形成的促氧化酶。在肾脏组织中，急性或慢性全身注射曲美他嗪已被证明可减少免疫抑制剂引起的肾功能不全中的硫代巴比妥酸反应物质 ，并防止大鼠缺血/再灌注损伤中 SOD、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶或谷胱甘肽的降低。在缺血/再灌注大鼠前脑损伤中也观察到了类似的结果，其中慢性曲美他嗪 (单独使用或与孕酮联合使用) 可减轻 SOD 和谷胱甘肽的降低，同时防止丙二醛和脂质过氧化物酶的增加。同样，在大鼠脑中，治疗前注射曲美他嗪（25 mg/kg/天，持续7天）可防止散发性阿尔茨海默病模型中超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和丙二醛测量到的氧化变化。后者的基因解码结果证实，曲美他嗪可以穿过血脑屏障，减少脑中的氧化应激。

最后，曲美他嗪可以缓解生活方式相关损伤后的氧化应激。大鼠口服曲美他嗪（6 mg/kg/天，最长 42 天）能够防止坐骨神经受挤压后丙二醛和一氧化氮增加以及谷胱甘肽减少。小鼠高脂饮食 8 周后，胰岛素敏感性和锰依赖性 SOD 活性降低，丙二醛增加，而上述所有现象都可以通过同时服用曲美他嗪（10 mg/kg/天，胃内注射）来预防。在该基因解码中，曲美他嗪在减少氧化应激方面的效果大于日常运动干预，显示出其作为强效抗氧化剂的潜力。

在急性病毒性心肌炎患者中，单独使用两周曲美他嗪（60 mg/d，共两周）或与辅酶 Q10 联合使用可增加 SOD 和谷胱甘肽水平，同时降低丙二醛水平（与基线相比）。在接受血液透析和持续性腹膜透析的终末期肾病患者中，曲美他嗪（60 mg/d，共 6 个月）也可有效降低丙二醛水平（与基线相比）。

双相抑郁症在个体发生和临床特征方面与重度抑郁症不同。不建议使用抗抑郁药单药疗法治疗双相抑郁症，这一事实突显了它们之间的生物学差异。《双相抑郁症基因检测及其靶向药物》重点介绍了与双相抑郁症相关的三个主要生物学过程。总体而言，双相抑郁症中线粒体功能障碍、炎症和氧化应激的证据与跨组织类型、分子检测和种族的许多重复结果一致。一个特别令人信服的假设是，双相抑郁症是一种线粒体能量生成减少的状态，而躁狂症中的线粒体能量生成增加可能会对这种状态进行过度补偿 。曲美他嗪的主要活性仅在线粒体功能降低时才促进线粒体能量生成，同时还针对双相情感障碍抑郁和躁狂时发生的炎症和氧化应激，使其成为一种有前途的新型药物治疗候选药物，可供临床试验测试。如果此类试验取得积极成果，它可以迅速转化为临床治疗，以治疗双相抑郁症，因为它可用、成本低、安全、耐受性好。一项随机、双对照、安慰剂对照试验，在欧洲、北非、亚洲和南美洲的 27 个国家的 365 个中心对 6000 多名已成功接受经皮冠状动脉介入治疗的患者进行了长期曲美他嗪作为辅助疗法的试验，该试验表明，在 27.5 个月的长期每日给药后，与安慰剂相比，曲美他嗪的安全性和耐受性强。这样的安全性优于现有的双相抑郁症一线治疗。综上所述，《双相抑郁症基因检测及其靶向药物》为使用曲美他嗪作为治疗双相抑郁症的有希望的候选药物提供了理论依据。