药物开发的不同复杂程度

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2022年9月8日，中盛溯源生物科技有限公司（简称“中盛溯源”）的“NCR100注射液”（细胞制剂属于iPSC来源的间充质干细胞）获批临床，适应症为膝骨关节炎。

全球iPSC来源间充质干细胞临床试验，以澳大利亚Cynata Therapeutics公司的项目进展最为迅速。而在国内，中盛溯源开发的iPSC来源间充质干细胞产药物注册申请，率先获得CDE默示许可，具有开展临床试验的资格。

中盛溯源创始人俞君英博士，致力于hiPSC技术从科研到应用的转化，以及相关细胞治疗产品的开发，曾在国际顶级期《科学》发表了具有里程碑意义的重编程制备hiPSC学术成果，具有多年hiPSC产业化转化经验。这样一位优秀的科学家，其成长之路有诸多亮点，让我们一起来看看吧。

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hiPSC技术国际发明人之一

世界上的事情，说起来是很奇妙的。一饮一啄，自有定数。1996年，克隆羊多莉的诞生轰动了全世界，也激发了还在北京大学读书的俞君英的好奇心。据报道，英国科学家从一只成年母羊身上提取乳腺细胞细胞核，然后将其注入另一只母羊的去掉细胞核的卵细胞中，这个合成的新卵细胞，最后发育形成了多莉羊。为何这个新合成的卵细胞会具有这样的功能？这成为了俞君英非常感兴趣的课题，也推动了她的赴美留学。

▉ hiPSC制备方法的发现

1997年，俞君英进入美国宾夕法尼亚大学继续深造。读博期间，她发现重编程能力是体细胞重返早期未分化状态的原因。5年的读博时光转瞬即逝，虽然知道了重编程能力的存在，但俞君英意识到，想要真正了解细胞的重编程能力，其实还有一段很长的路要走。2003年，俞君英博士毕业后加盟汤姆森（James Thomson）实验室继续做博士后研究，师从首次成功分离人类胚胎干细胞的著名生物学家James Thomson教授。在James Thomson教授的支持下，俞君英做的博士后课题就是证明人胚胎干细胞的重编程能力。2007年，俞君英以第一作者和共同通讯作者身份，与日本山中伸弥（Shinya Yamanaka）教授研究组分别在《科学》和《细胞》杂志上报道了在体外培养条件下将人类皮肤细胞成功转化为干细胞（即诱导多能干细胞）的重大研究成果。再后来，山中伸弥在2012年被授予诺贝尔生理学或医学奖，因为2006年山中伸弥首先报道了小鼠诱导多能干细胞（iPSC）的制备成功。人类iPSC制备技术的发明是一项具有里程碑意义的研究成果。俞君英认为，其最大的科学意义在于，证明了细胞的分化状态是可通过简单的技术逆转的，根本性地改变了对细胞分化状态的理解。“其实主导这一可逆过程的基因早就存在。研究发现首次证明，我们可以使用简单的基因编辑技术，就能让分化细胞重返多能状态。”俞君英解释道。俞君英的研究成果，不仅具有重大科学意义，更为她后续跟进和解决人胚胎干细胞的临床应用问题奠定了基础。在俞君英看来，人胚胎干细胞面临着伦理道德和免疫配型的难题，而hiPSC技术则有望解决这些问题。2009年，《科学》杂志刊登俞君英的开辟性新成果，首次实现了无外源基因插入的iPSC制备方法，打开了hiPSC来源细胞产品临床应用的大门。▉ 从实验室科研到产品转化俞君英从来都不是仅仅追求科研成果，她更希望这些成果能够转化落地，应用于临床，实现hiPSC真正的应用价值。2009-2015年，俞君英就职于James Thomson教授创办的细胞动力国际有限公司（Cellular Dynamics International），主管高级研究部，致力于hiPSC技术从实验室科研到相关细胞产品的开发。“想把学术成果转化为产品，并不是一件很简单的事情，尤其是在工艺开发阶段，需要更多的创新想法加持。其实，工业界的产品开发创新是需要走在科研单位前面的。”对俞君英来说，在 Cellular Dynamics 的最大收获，是让她学会如何解决问题，脚踏实地实现产品的转化。

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中盛溯源的定位和产品管线

归国之初，俞君英并未直接选择创业。她想加入国内科研院所，但这并不能实现将hiPSC来源的细胞疗法进行临床转化的理想。当时，国内对hiPSC的认知也不足，学术界尚停留在基础研究阶段，工业界只有一两家企业关注这个方向，甚至，国内还存在着hiPSC方向的争论。

国内的产业环境让俞君英意识到：只有自己干，才能真正把事情做起来。2016年1月，俞君英博士创立了中盛溯源生物科技有限公司，担任首席科学家。成立之初，俞君英已经为公司定好了最终发展目标：希望能够将hiPSC来源的细胞产品作为药物进行生产，而非作为临床应用技术去推广。

正是出于这样的企业定位，截至目前中盛溯源已经开发出iMSC、iNK和imDAP三种功能细胞平台，和相应的细胞产品管线，其中，iMSC产品管线进展最快。

▉ iPSC来源的iMSC制剂

现阶段，国内已经有超过30款间充质干细胞药品注册申请临床试验，得到国家药监局（NMPA）默示许可，制剂主要是来自各种组织来源的天然间充质干细胞（脐带、胎盘、脂肪、牙髓和宫血）。比起天然间充质干细胞，iPSC来源的iMSC可无限供应，可规模化生产，遗传背景高度一致，质量控制更方便，成本更低廉和纯度更高。中盛溯源通过增加初始hiPSC数量的方法，制备大量增殖功能更强和分化潜力更“年轻”的iMSC，就可达到需要的细胞数量。通过优化生产工艺，中盛溯源已可以生产具备特定分化倾向的临床级iMSC产品，并用于目标疾病的临床探索。

▉ iPSC来源的iNK制剂

自体来源的免疫细胞产品，存在着生产规模小、质控难度大、制备周期长、治疗费用高等问题。因此，开发“现货型”异体免疫细胞产品，成为肿瘤细胞治疗领域的主要方向之一。CAR-NK细胞的治疗潜力受到了关注，通过在NK细胞表面表达肿瘤特异性抗原的嵌合受体，使NK细胞靶向识别并摧毁肿瘤细胞。目前，中盛溯源已建成hiPSC来源免疫细胞研发和生产平台，利用高效的NK细胞定向分化和激活技术体系，生产并验证了NK细胞对肿瘤细胞的杀伤力和安全性，其自主研发的NK细胞产品已进入申报阶段。▉ iPSC来源的imDAP制剂帕金森病是中脑黑质纹状体分泌多巴胺（DA）的神经元退化造成的一种疾病。通过iPSC技术，中盛溯源可获得足够数量且健康的DA神经祖细胞，将其定向移植到纹状体以替代缺失的DA神经元，重建生理性DA系统。这项技术的开发，让干细胞治疗帕金森病，有了新的可能。▉ 中国人群超级供体iPSC细胞库中盛溯源还致力于中国人群超级供体干细胞库的建设。在俞君英看来，虽然iPSC技术可为每个病人提供个性化细胞产品，但整体成本会很昂贵，这与她想做大众用得起的普适性细胞药物的初衷相违背。“如果建立超级供体iPSC细胞库，一个超级供体，就能够覆盖几千万人口。”俞君英说。目前，美国、日本、欧盟、韩国都在建立超级供体iPSC库。中盛溯源也早已布局这一领域，自2018年9月，首例中国人群超级供体iPSC制备成功以来，中盛溯源已陆续成功开发出30个超级供体的多能干细胞株，以5位点全相合估算可覆盖约20%全国人口，即3亿中国人群，并建立了临床级hiPSC制备与建库的标准化方案和质控标准。

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iPSC赛道处发展早期阶段

俞君英回忆说，中盛溯源的创立过程充满了艰辛。创业初期，实验室要从毛坯房建起，为了建成高标准实验室，从前期调研到设计再到装修，俞君英花了将近一年时间。值得一提的是，实验室在净化与节能方面做到了兼顾。现在，中盛溯源已经建立了符合cGMP要求的细胞研发生产车间。实验室投入使用后，中盛溯源的发展渐入正轨。出现了新的问题：上游原材料质量的参差不齐，让iPSC的培养质量并不稳定。基于细胞培养质量、上游原材料成本、供货等不稳定因素影响，中盛溯源决定自主研发原材料，用以支撑iPSC来源的细胞产品的研发与生产。俞君英注意到，中国细胞药物产业严重依赖于国外进口原材料，这并不利于国内细胞企业的健康成长。中盛溯源的临床级iPSC培养和分化原材料体系，其核心试剂与培养基均实现了自主研发和生产。这不仅为iPSC新药研发奠定了安全可靠的生产原材料供应链支撑，从产业角度来讲，也为国内上游工具原材料产业降低生产成本、实现进口替代提供了可能。

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结束语

国内的iPSC赛道仍处于早期阶段，就像抗体药物在2010年左右的状态。iPSC来源的细胞产品很复杂，因为每一类细胞的生产工艺要求不同，不论是行业发展还是政府监管，都还需要进一步的规范。惟有经过严谨规范的三期临床实验，取得好的临床结果，iPSC技术才能真正造福人类。静下心来，潜心研究，你会走的更远。俞君英希望，未来能够尽快推动各产品管线进入临床试验，以满足临床需求为目标推动产品上市。

俞君英 博士

俞君英博士，中盛溯源创始人&董事长兼首席执行官。本科毕业于北京大学，博士毕业于美国宾西法尼亚大学。致力于干细胞技术从科研到生产的转化和相关细胞产品的开发，具有多年国内外诱导多能干细胞（iPSC）产业化转化经验。

俞君英博士与“人类胚胎干细胞之父”詹姆斯·汤姆森（James Thomson）教授合作，以第一作者和共同通讯作者身份，与日本山中伸弥（Shinya Yamanaka）教授研究组分别在《科学》和《细胞》杂志上同时报道了在体外培养条件下将人类皮肤细胞成功转化为诱导多能干细胞（iPSC），并首次实现了无外源基因DNA损伤的无痕人类诱导多能干细胞iPSC的制备，引领了人类干细胞发展的方向。

中盛溯源研发团队在《科学》(2篇)，《自然》(4篇)，《细胞-干细胞》(4篇)，《血液》(2篇)等国际前沿期刊上均有论文发表，至今发表学术论文90余篇，总引用达26000余次。著作章节6部；在hiPSC重编程、功能细胞制备、细胞培养等方面申请中国专利19项，其中发明专利18项；已授权发明专利6项、实用新型专利1项。已有8项工作获得干细胞领域核心欧美专利，另外还有3项欧美专利待审。

参考资料：

1. CDE官网2. 中盛溯源官网3. 动脉新医药

《自然 · 综述》：T细胞在衰老中的角色

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