《英国医学杂志》（BMJ）的一项调查强调了替格瑞洛 PLATO 试验（一项国际性、随机、双盲、事件驱动试验）的数据完整性问题。尽管人们对替格瑞洛的试验可靠性存在担忧，并且后来未能重复出积极的结果，但该药物仍获得了 FDA 的批准。专家呼吁重新进行调查并重新评估其临床应用。

替格瑞洛每年花费美国超过 7.5 亿美元，但 BMJ 的一项调查对导致该药物获批的关键临床试验的可靠性提出了新的质疑。

《英国医学杂志》发表的一项新调查凸显了人们对 PLATO 临床试验的新担忧，这是一项关键研究，促使阿斯利康公司全球批准了抗血小板药物替格瑞洛（在美国以 Brilinta 的名称销售，在欧洲以 Brilique 的名称销售）。

《英国医学杂志》高级编辑 Peter Doshi发现了数据报告方面的重大问题。他的发现基于 PLATO 的主要审判记录和通过信息自由请求获得的未发表数据。

PLATO 试验于 2009 年发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。研究人员评估了 43 个国家的 18,000 多名患者，报告称与氯吡格雷（波立维）相比，替格瑞洛降低了血管疾病、心脏病发作或中风导致的死亡。然而，在美国患者中，PLATO 的结果显示替格瑞洛组的死亡率更高，阿斯利康首次向 FDA 申请批准失败。

FDA 医疗官员托马斯·马西尼亚克 (Thomas Marciniak) 审查了阿斯利康的重新提交申请，但称其“就申请的完整性以及申办方对请求的完全准确回应而言，这是在我看来最糟糕的一次”。马西尼亚克对 PLATO 试验数据的基本可靠性深感担忧，并建议不予批准。

但 FDA 不顾这些反对意见批准了替格瑞洛，从而引发了一场关于 PLATO 的长期激烈争论。然而，自 2011 年批准用于治疗急性冠状动脉综合征以来，许多其他研究都未能复制 PLATO 的积极结果，促使专家质疑其有效性，并呼吁重新评估推荐替格瑞洛的指南。

约翰霍普金斯大学的 Victor Serebruany 最初对试验结果印象深刻，但在注意到数据中的不一致和异常后变得怀疑，并于 2013 年指导美国司法部对 PLATO 进行调查。

密歇根大学的埃里克·贝茨 (Eric Bates) 是美国推荐使用替格瑞洛的指南的合著者，他也表示“一次又一次的试验结果并没有带来任何明显的积极影响，这让他越来越不安。”贝茨现在呼吁重新评估替格瑞洛在指南中的地位。

其他人则认为 PLATO 的结果从一开始就不可信，并指出替格瑞洛在第三方合同研究组织 (CRO) 监控的试验地点的表现比在阿斯利康监管的试验地点更差。

PLATO 联合主席罗伯特·哈灵顿 (Robert Harrington) 和拉尔斯·瓦伦丁 (Lars Wallentin) 援引“两位资深学术统计学家”的分析称，“没有理由怀疑监测组织对研究结果产生影响”。

但《英国医学杂志》发现，所引用的统计论文并没有分析 CRO 监控的研究中心与申办方监控的研究中心患者的总体主要终点结果，而且该论文是由阿斯利康前任首席统计师领导的，但没有披露其以前的工作经历。

BMJ 的调查还揭示了 PLATO 研究人员提供的患者死亡数量、原因和日期存在差异，这进一步引发了人们对向 FDA 报告的准确性和揭盲可能性的质疑。

阿斯利康拒绝接受采访。一位发言人通过电子邮件表示，该公司“没有什么可补充的”，并指示《英国医学杂志》参阅该公司在美国司法部对 PLATO 展开调查后于 2014 年发表的公开声明。审判联合主席哈灵顿和瓦伦丁没有回应《英国医学杂志》的置评请求。

《英国医学杂志》的分析还发现，《新英格兰医学杂志》的论文中报告的死亡人数存在遗漏。《新英格兰医学杂志》没有对这一错误提出异议，并表示将尝试联系作者，但补充说：“如果我们无法联系到他们，或者他们无法访问数据，我们很可能不会进行更正。”

PLATO 问世十五年后，Serebruany 继续发表批评文章，但在接受《英国医学杂志》采访时，他表示不抱太大希望，认为科学手段能够解决 PLATO 数据完整性问题。

在他看来，唯一的出路是美国司法部的重新介入。“司法部有很多好人，我们需要给他们另一个机会来审视此案，提出新的民事调查要求，并停止调情、交易和讨价还价，以换取未来在大型制药公司的高调职位。这样美国人民才能得到正义。”

参考文献：Peter Doshi 撰写的《对具有里程碑意义的心脏药物试验的质疑：替格瑞洛 PLATO 研究》，2024 年 12 月 11 日，BMJ。DOI ：10.1136/bmj.q2550

来源： 英国医学杂志集团

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