1961年4月17日，一批古巴流亡分子（据称为1400人）经过两年在美国中央情报局主持下的训练之后，全付美国装备，在美国策划和指使下，在古巴猪湾登陆，企图推翻卡斯特罗政府，成立新的、美国支持的政府。结果遭到古巴强有力的抵抗和反击，三天之内全部覆灭。美国在全世界面前大丢其脸，遭到广泛的强烈谴责。这是肯尼迪上台伊始批准的第一个重大对外行动，也是第一个重大挫折。
猪湾事件的缘起事情经过如下：
卡斯特罗领导的革命成功之后，大批反卡斯特罗的各色人物陆续逃亡，美国佛罗里达州的迈阿密成为这些流亡分子的集中地。他们开始进行一些分散的政治活动。
艾森豪威尔于1960年3月17日作出决定，政治上把各色古巴流亡分子，特别规定把“巴蒂斯塔分子和共产党人排除在外”，组织成一个卡斯特罗的反对派；在军事上由中央情报局训练一支游击队，训练秘密地在危地马拉的一个基地进行。
最初的计划是组织一些小分队潜入古巴，建立一些反卡斯特罗的游击中心，给养、弹药全由美国空运，然后像卡斯特罗当初一样，不断扩大活动范围，争取群众支持，直到有足够力量推翻卡斯特罗政府。
艾森豪威尔政府于1960年8月批准了1300万美元的预算。但是不久中央情报局改变了主意，认为进行游击战太困难，于是改为训练正规作战部队以便发动突然袭击，并由美国提供二次大战遗留下来的B-26飞机（由古巴人驾驶）作掩护。
美国对这支队伍在政治上、组织上一手操纵，在物质上全部承担，进攻日期、行动计划全由美方决定，但美国不出面、不出人，界线划在美国不直接派兵上，同时事发后对外矢口否认此事为美国策划。
这项计划受一个部际的秘密委员会领导，称为“特别小组”。 肯尼迪上台时，以艾伦・杜勒斯为首的中央情报局竭力向他鼓吹这个计划。
七年以前，艾伦・杜勒斯曾策划过美国对危地马拉阿本斯政权类似的武装颠覆，并获得成功，现在认为也可对古巴照此办理，而且必须抓紧时间，不能拖延。
中央情报局方面提出，最迟发动进攻的日期不得晚于1961年春天，否则，古巴将更难对付，而那批古巴流亡分子对美国的不满情绪会日益强烈，也将更难驾驭。
基于以上诸点理由，再加上国内政治的考虑，如果不批准此计划，肯尼迪肯定会遭到共和党的攻击，说他破坏了原来共和党的计划，出卖了那些已经准备好“解放祖国，重返家园”的古巴人，放过了一个推翻卡斯特罗的机会。
轰炸古巴肯尼迪遂于4月上旬在取得参谋长联席会议主席莱姆尼兹、国务卿腊斯克和国防部长麦克纳马拉的支持后，正式批准了该项入侵计划。
他提出的主要条件是，美国军队决不公开、直接参加，不但不派地面部队，也不派美国空军掩护。
与此同时，美国政府准备了一份为这一行动辩护的白皮书，主 要是说明美国“反对的不是古巴革命，而是卡斯特罗使它倒向了共产党这一事实”，并号召卡斯特罗“断绝和国际共产主义运动的联系”，否则，“渴望自由的古巴人民，将继续为一个自由的古巴而奋斗”。
在政府内部明确表示反对这一计划的是阿瑟・施莱辛格和助理国务卿切斯特・鲍斯。此外，听到风声的参院外委会主席富布赖特提出了书面的强烈反对。他指出，美国推翻卡斯特罗是违背美洲国家组织宪章的，将被整个南北美洲斥为帝国主义行径，甚至暗中支持这种活动，也是一种“伪善的”做法。
不过，这些反对意见都没有得到采纳。美国干涉古巴已是箭在弦上。肯尼迪又提出一个一定要搞下去的理由，就是那批古巴人已经尾大不掉，美国要摆脱他们，“把他们扔到古巴，总比把它们留在美国好得多”。
这个计划中的关键问题是，它既是美国一手策划，一手包办的、而美国又坚持不出面，美国在公开场合必须假装与此事无关。而那些古巴流亡分子都深信美国实际上绝不会见死不救，在需要时会支持他们的。
4月12日肯尼迪在记者招待会上，又此地无银三百两，重申对古巴不干涉的原则。
但是入侵古巴的计划本身包括要在登陆之前，对古巴进行空袭以摧毁古巴的空军力量。于是美国掩耳盗铃，用美国训练的流亡古巴飞行员（实际上也有美国教练）驾驶古巴也有的B-26飞机，假装是叛变卡斯特罗的古巴飞行员，在4月16日黎明，对古巴三个主要机场进行了轰炸。而当时美国驻联合国代表史蒂文森正在就古巴对美侵略意图的指控为美国辩护。
在全世界都知道是美国飞机轰炸了古巴的时候，他一口咬定是卡斯特罗的空军叛变，使美国在全世界面前成为说谎者而大丢其丑。
在舆论压力下，原定的第二次空袭取消了。
肯尼迪的失败4月17日清晨，由美国训练、组织、装备的古巴队伍乘船抵达猪湾，用“蛙人”登陆，而每一个海滩上登陆的带头的“蛙人”却都是美国人。这次入侵遭到古巴军民的迎头痛击，三天之内就全歼了入侵者。
美国中央情报局完全低估了卡斯特罗政府的群众基础和军事能力，过高估计了所谓的“地下反抗力量”，计划所依据的那种“里应外合”的情况根本没有发生。
尽管美国没有直接出兵，而且在那批古巴人看来，确实是“见死不救”，出卖了他们，但是这一行动却确实是美国一手策划的。
所有古巴人都是美国所豢养，连“革命委员会”内部的人事安排也都由美方操纵，整个入侵方案，对古巴流亡分子的头头都部分保密。况且，美机直接轰炸了古巴，美国“蛙人”带头登陆，登陆之后，同中央情报局订有合同的美国民航驾驶员还驾机参加作战，美国海军喷气式飞机都出动了。
美国无论如何不能在世人面前掩盖它干涉古巴的行径。 事后国际舆论对此反应强烈。
苏联和其他社会主义国家当然强烈谴责美国，掀起大规模声援古巴的运动；拉美各国人民反美情绪更高涨，纷纷举行示威游行，西欧对肯尼迪普遍失望，美国威望大大降低。
美国政府内部及其谋士们事后对这一失败进行了种种总结和检讨，但多在策略、情报分析、工作方法上做文章，很少对美国干涉一个主权国家从根本上提出疑问。
而肯尼迪遭此失败后，力图在其他方面表现强硬以挽回影响。
美国的善后4月20日，肯尼迪对美国报纸编辑协会发表了一篇以“古巴的教训”为主题的声明。这篇声明一方面为美国的行为作掩饰，仍强调“猪湾事件”是“古巴爱国者反对古巴独裁者的斗争”，美国军队没有干涉。同时也是一篇高调的反苏宣言，明确地把反对古巴列入在全世界反苏事业的一部分，说古巴虽小，不足以威胁美国的生存，但是其重要性在于它是一个“颠覆本半球其他自由国家的基地”，他耸人听闻地说，在“共产主义”威胁面前，“我们的安全可以在不放一个导弹，不跨越任何边界的情况下，一块一块、一国一国地失去”。
他还表示，对古的“克制不是无止境的”，“如果本半球的国家不能履行反对外来共产主义渗透的职责”，那么美国将履行其义务，到那时，决不接受指责美国“干涉”的教训。
这篇声明使人想起了杜鲁门发表“杜鲁门主义”的讲话，同样地视共产主义为洪水猛兽，同样地夸大渲染它的力量和对美国的威胁，而且强调同一个原则，就是只要在反苏名义下，美国就有权对他国进行任何形式的干涉。
不过这一声明主要指的是在西半球范围内。 从此，美国更加把卡斯特罗政府视为心腹之患，必欲去之而后快。在未能推翻它之前，首先采取在拉美全面孤立和遏制古巴影响的政策。
1962年1月，美洲国家组织外长第八次协商会议，在美国主使下，通过“最后章程”，把古巴开除出“美洲体系”和“美洲防务委员会”，立即中止对古巴的武器和一切作战物资的贸易，同时要求各成员国各自采取措施把中止对古贸易扩大到其他项目，特别是战略物资上。
美国自己对古巴实行除粮食、药品外的全面禁运，也禁止古巴货物进入美国，并禁止与古巴通商者使用美国船只和港口。也就是说，从政治、经济、军事上全面孤立古巴。这给古巴造成了很大困难，但不能消灭它，却使它更加反美。
1962年10月发生了“古巴导弹危机”，使美苏关系立即紧张起来，达到战争的边缘“猪湾事件”之后，古巴反美更加激烈，自然更加倒向苏联。就在这一事件尚未结束之际，卡斯特罗公开宣布走社会主义道路。以后他又多次声称自己是马克思主义者，并积极寻求苏联保护。
猪湾事件的后遗症——古巴导弹危机苏联当然认为古巴是其在拉美的一个阵地，必须竭尽全力保卫它和支持它。特别是在美国对古巴实行全面封锁禁运之后，古巴在经济上、军事上只能完全依靠苏联和其他社会主义国家。
苏、古都认为美国有可能再次发动武装入侵。
据赫鲁晓夫回忆录称，当时古巴的命运和维持苏联在那个地区的威望，一直是他萦绕于怀的问题。苏联也担不起“失去古巴”的打击。
因为首先是拉美国家会认为苏联对古巴只会在联合国说空话，从而摒弃苏联。苏联对古巴有求必应，源源不断地运送武器，但是使用武器的人员不是短期训练得出来的，而且这些都不足以抵御一次真正的大规模入侵。
苏联的方针一贯是不卷入直接与美国的冲突，所以最好的办法是用威慑手段，使美国不敢动手。于是，苏联想到了部署导弹。
赫鲁晓夫自称，在古巴部署带核弹头的导弹的想法，是他在1962年访问保加利亚期间形成的。他的打算是在古巴秘密部署导弹，待美国发现时一切已准备就绪，美国就不敢将其炸毁，因为总不可能一次全摧毁，而剩下的那一点就足以把纽约打得稀烂。
他认为这是约束美国不敢发动对古巴军事行动的最好方法。
另外，赫鲁晓夫认为，美国在苏联周围——土耳其、意大利以及西德——都部署了可以打到苏联的导弹，苏联不妨以其人之道，还治其人之身，让它也尝尝滋味。
总之，从苏方立场来说，部署导弹是防御性的，而不是进攻性的，而且恰是为了避免与美国正面冲突（因为如果美国果真大规模入侵，使古巴免于灭亡，将使苏联处于两难境地）。
美国的察觉1962年7月，卡斯特罗访苏，达成秘密协议，在古巴部署中程导弹、发射装置及轰炸机。8月初，苏联导弹开始运向古巴， 一切卸运、装置都是苏联人员亲自动手，不让古巴人插手，以防泄密。到10月中旬美国发现后正式提出抗议时，大部分导弹已按计划部署完毕，还有小部分尚在运输途中。
约翰・菲茨杰尔德・肯尼迪
在美国方面，当时主要注意重点在柏林。实际上美国也不敢对古巴轻举妄动，重点是在遏制与孤立它。国会再次授权肯尼迪在必要时可动员预备役军人，也是针对柏林而言。
面对共和党要求对古巴采取军事行动的压力，肯尼迪在8月24日和9月13日两次记者招待会上都表示，美国在全世界所承担的义务是“全面的”。迄今为止，苏联向古巴运送的武器，尚不足以构成对美国的严重威胁。他还表示，关于美国应该采取单方面行动的“过分随便的谈话”，适足以为共产党指责美国威胁的宣传“披上一层薄薄的合理外衣”。
不过他表示美国将对古巴“密切监视”，一旦有必要， 立即行动。自8月起，美国一直对古巴进行经常性的空中侦察，美国海军并拍摄所有苏联驶向古巴的船只。
8月31日，美国首次发现地对空防空导弹、带导弹的海防鱼雷艇，以及大批军事人员。不过并没有发现“进攻性”装备。
多数美国政府成员和苏联问题专家认为，苏联从未在其领土之外，包括东欧部署过进攻性导弹，苏联总的政策是不愿与美国发生冲突，它显然会估计到如部署进攻性武器会引起美国干涉，因此不会这样做（苏联的估计恰好相反）。
在这段时期内，美苏互相交换警告。美国说，如果古巴成为苏联的进攻性军事基地，美国将“采取一切必要行动以保卫它自己的与盟国的安全”；苏联说，如果美国对古巴的军事设施采取军事行动，“就是发动战争”。
不过，苏方一再向美方保证，苏联对古巴的军援都是防御性的。
怎么办？赫鲁晓夫在9月份还专门让苏联驻美联络员鲍尔沙可夫向美方传话，苏联决不在古巴部署可以打到美国的导弹。
美国的西欧和拉美盟国都不同意美国进一步对古巴采取措施。
美国首次发现苏联在古巴有中程导弹基地是10月14日U-2侦察机拍摄照片所得，10月15日经专家分析鉴定冲洗出来的胶卷予以肯定，16日晨报到总统处。据说这些苏联中程导弹射程1100海里，从华盛顿到达拉斯都在其射程内，还包括美国所有战略空军基地。
从此，美国政府高层开始了一系列紧张而难产的形势分析和对策研究。
总统亲自指定了一个专门小组，包括正副国务卿、正副国防部长、中央情报局长、总检察长、财政部长、白宫安全事务委员会助理、新闻总署署长，以及其他有关在职与退休的高级官员。以后这个小组的主要成员就组成一个常设机构，称作白宫安全委员会常务委员会，延续至今。
这个小组在到10月22日的一星期中在严格保密下日夜紧张地开会，商讨对策。
肯尼迪总统每天傍晚听取该小组的汇报。 小组首先对苏联此举的动机作种种猜测，归纳起来有以下几种说法：
（1）“冷战”政治：断定美国不敢冒核战争之险，以此进行讹诈，逼美国在全世界面前示弱。如果这一招成功了，还可以用于世界其他更重要地区，例如柏林。
（2）声东击西：如果美国作出反应，进攻古巴，结果会造成西方盟国分化，拉美人民更反美，美国在联合国受到谴责，苏联则可以趁机在柏林迅速采取行动。
（3）保卫古巴：因为苏联在西半球这一据点太重要了，故不惜一切代价保卫它不垮台，并且以此给卡斯特罗打气。
（4）讨价还价的资本：苏联深知古巴问题在美国国内政治中可能引起的麻烦，想以此作为向肯尼迪政府讨价还价的筹码，通它在别处作出让步，或是柏林，或是同意最高级会谈，或是美国退出某些海外基地。
（5）减少导弹差距：因为以大力发展洲际导弹来填补对美国的导弹差距费钱、费时，在美国周边部署中程导弹则可以弥补远程导弹的不足，还可以避开美国的警报系统。
苏联自己一再表明的是第三点理由。
而当时肯尼迪本人最倾向于第一点。美国分析苏联的意图大约是等部署完毕后（可能在11月），自己突然宣布，使美国面对既成事实，然后建议召开最高级会议，由苏联提条件。
如果苏联这次成功，将大大改变“冷战”中的力量对比。因此美国下决心挫败它。
为此，美国必须赶在苏联部署完毕之前，苏联知道美国已经发现之前，以及消息透露到外界之前拿出对策，公开表明态度。
当古巴导弹危机事发后，身在华盛顿的肯尼迪及其智囊们绞尽脑汁地在想应对办法。
然而，此事虽然是美苏两国的事情，但是这无疑是在全世界悬了把剑，因此此时的世界上早已是炸了锅一般，全世界都行动起来，抗议声、谴责声此起彼伏。过后，更是想方设法斡旋，化解危机。
西欧的反应U-2飞机每天都传来关于苏联加速部署导弹的情报，肯尼迪的谋士们在此情况下苦苦思索了一星期，考虑了从无所作为到直接入侵古巴、推翻卡斯特罗的各种方案。
当时首先需要估计的是赫鲁晓夫的冒险性究竟有多大，准备走多远，也就是美国的反应是否会引起双方反应轮番升级，终于导致核战争？
强硬手段不外乎轰炸导弹基地，对古巴进行军事封锁，或直接入侵。下一步需要估计苏联可能采取报复的地点，它们依次是柏林、土耳其、伊朗……
菲德尔・亚历杭德罗・卡斯特罗
卡斯特罗也很可能下令进攻关塔那摩美军基地。在这种轮番升级形势下，苏联会不会得出战争不可避免的结论，从而采取先发制人的打击（即首先对美国使用核武器）？甚至不排除这样的可能性：苏联故意挑动美国进攻古巴，以便它对柏林下手。
其次要考虑的是西欧盟国和拉美其他国家的反应。
西欧国家绝不会支持美国在古巴采取冒险行动，从而把它们置于受苏联攻击的危险之中。这样，美国对柏林问题的立场可能因得不到西欧支持而削弱。但是如果美国对大门口的苏联威胁还无所作为，则刚好中了戴高乐的说法，美国靠不住。
拉美国家也有类似问题。总之美国是两难处境。 解决问题的另外一手，就是通过外交途径。或在联合国提出要求派视察小组；或向苏联直接提出交涉，最后可能以美国撤出在土耳其的导弹来换取苏联撤出在古巴的导弹；或者绕过苏联直接秘密与古巴谈判，离间苏古关系。
美国所面临的两难处境是：如果采取硬的一手，很难避免双方的反应，轮番升级而导致美苏之间全面冲突，从而爆发核战争。如果采取外交途径，则会把美国已经获得情报这件事过早公之于世，苏联尽可以利用外交谈判拖延时日，加紧部署。最终使美国在众目睽睽之下，面对苏联已经作好发射准备的导弹，再来进行谈判，这恰好违反美国要赶在部署好之前，迅速解决的大前提。
肯尼迪本人尤其反对外交谈判的方案，因为他认为苏联此举违反其谨慎从事的常规和赫鲁晓夫一系列的保证，明目张胆地进行了欺骗，此刻美国需要采取强硬姿态。
最后，封锁的方案占了上风。肯尼迪及其谋士们认为，这一方案尽管也有引起双方反应轮番升级的危险，但是毕竟风险比空袭导弹基地要小得多，至少一开始可以不放一枪，不死一人。
苏联也比较容易下台阶，可以有机会避免把船只驶入封锁区。假设最终军事冲突不可避免，在美国沿海的加勒比海进行海战，是对美国最为有利的，因为美国在全世界的海军优势是最没有问题的。
美苏谈判赫鲁晓夫为避免战败，有可能掉转船头，这样，美国既可赢得盟国的信任，又可使古巴感到为苏联所背弃。另外，如果升级不可避免的话、其程度和速度较易控制。
在这少数人极度紧张的一星期中，肯尼迪充分做到了内紧外松，以确保绝对机密，麻痹敌人。他照常进行竞选演说，照常出入各种公开场合，照常接见外宾。
10月18日，他与出席联大后即将回国的葛罗米柯外长谈了两小时，主题是柏林问题。他们谈到了古巴问题，双方都滴水不漏。葛罗米柯重申苏联对古巴的军援纯属防御性质。肯尼迪不动声色，只是重谈了他9月13日在记者招待会上的声明中，关于假如有进攻性武器，美国一定要采取行动的部分。葛罗米柯显然没有理会其特殊意义。
尼基塔・谢尔盖耶维奇・赫鲁晓夫
与此同时，赫鲁晓夫在莫斯科接见美国新任驻苏大使柯勒时，再次重申苏联在古巴的一切活动都是防御性的。
从苏联的立场来说，这也没有错。只是美国已经探得，而苏联还蒙在鼓里，因此棋输一着。
肯尼迪于1962年10月22日下午7时（华盛顿时间）经过精心准备作了电视讲话。在此之前，在政治上、军事上作了周密的部署。三军进入战备状态，同时向美国海外基地发出通知，在任何情况下没有总统命令不得发射武器。讲话稿事先发给美国驻各国使节，以便表态口径一致。当天下午把在各地进行竞选活动，或休假的国会议员紧急召回华盛顿，向他们通报了情况和决定。
此时，肯尼迪对他们的纷纷议论、抱怨和批评一概不予考虑。纯粹以行政首脑的权力作出决定，并承担责任。
肯尼迪讲话的主要内容，是说苏联在古巴秘密部署导弹，打破了多年来美苏双方小心翼翼保持的脆弱的现状，是对美国的有意挑衅，坚决不能接受。
具体措施是：对一切正在运往古巴的进攻性的军事装备实行海上“隔离”，加强对古巴的监视，视从古巴发射发射的任何导弹，将被认为是苏联向美国的攻击，因而有权对苏联进行全面报复性回击。
他特意说明这是“初步”措施。不过他精心挑选了“隔离”一词而不用“封锁”，为的是尽量降低起点；并且事先确定“隔离”的范围，不包括汽油、石油和润滑剂，也就是不阻止油船驶向古巴，以避免因危及古巴生存而引起更强烈的反应，并表示目标只限于苏联导弹。
与此同时，美国出动了180艘军舰在加勒比海巡弋；大大加强关塔那摩美军基地；一支装有核武器的B-52轰炸机在空中巡逻。
“边缘政策”是杜勒斯的首创，但是真正充分实施，运用到一触即发的极限，莫过于这次肯尼迪对古巴导弹的决策。这也是肯尼迪的两手策略高度发挥的典型。
一方面，美国参谋长联席会议、国防部以及海空军都进入战备状态，准备同苏联的正面冲突随时爆发；一方面，美国运用一切手段发出外交和宣传攻势。
美国的攻势10月23日上午，负责美洲事务的助理国务卿主持召开了美洲国家组织理事会会议，取得了一项20个拉美国家一致通过的决议，要点是：要求立即撤除在古巴的具有进攻能力的导弹或其他武器；建议各成员国采取必要措施，包括使用武力，以保证古巴不能继续从“中苏集团国家”，接受“危及本大陆和平和安全的武器”；要求联合国尽早派观察组到古巴。
决议还规定本理事会成为临时磋商组织，对需采取的措施随时进行协商。
这样，美国的行动就成了美洲国家组织的集体决议，不但避免了在拉美国家中引起反感，而且在国际法、海洋法上有所依据。
一俟决议通过，当天下午肯尼迪立即发表《关于禁止向古巴运送进攻性武器宣言》，以美洲国家组织决议作为主要依据之一，宣布美国总统统帅下的武装力量，于1962年10月24日格林尼治时间下午2时开始，“制止向古巴运送进攻性武器及其附属物资”；国防部长为此将采取适当措施，使用美国海、陆、空军，并可视必要发出指令，在离古巴“合理”的距离内指定禁区和航道，任何驶向古巴的飞机和船只，都可能受到拦截检查。
关于使用武力的问题措词如下：在执行本命令时，将不使用武力，除非已进行合理的努力，将国防部长的指令传达到该船只或飞机上，而对方仍然不听或拒绝照指令行事……不论如何，非到必要时不使用武力”。
肯尼迪私下给海军的指示是，在必要动武时，应设法使对方船只瘫痪，但不要击沉。当时美国为建立“隔离”线出动了16艘驱逐舰、3艘巡洋舰、1艘反潜艇航空母舰和6艘给养舰只，另外有150艘备用舰只。
同一天下午，美国代表史蒂文森在联大发言，对苏联进行指控，逼苏联代表表态。
这回轮到苏联处于被当场戳穿假话的尴尬地位了。美国获得了主动。西欧盟国政府都支持美国。戴高乐态度尤其坚决，表示如发生战争，法国将和美国站在一起，不过他接着说他认为不会发生战争。非洲国家，包括与苏联关系较好的阿尔及利亚、几内亚等国代表表示，如果问题仅限于美苏之间而不是美古之间，他们就支持美国。
但是西欧的群众和舆论反对美国边缘政策的声浪很高，许多国家举行了和平示威游行，主要是因为群众的确害怕核战争爆发。英国著名哲学家、和平运动领袖人物罗素致电肯尼迪，谴责他的行动是“孤注一掷”，“没有任何正当理由”。
在美国宣布“隔离”措施后的最初几天内，苏、古方面一面发表抗议声明，坚称在古巴的武器是防御性的，一面加紧建设在古巴的基地，加速拆箱装配已运去的导弹。
在大西洋上行驶的苏联船只没有改变航向，正向古巴驶去。而由90艘船只组成的美国舰队在68个空军中队和8艘航空母舰护卫下进入阵地，准备拦截进入“隔离区”的苏联船只。
联合国出面斡旋白宫则正在起草命令，准备下令在苏联潜艇进行干扰时炸毁之。
当时双方剑拔弩张，全世界都神经紧张地注视着双方动作，美国人纷纷向防空掩体中运送食品，美国股票大跌。这时美国接受了英国的建议，把拦截地带放在更靠近古巴的地方，这样可以给赫鲁晓夫多一点考虑的时间，避免过早发生冲突。
联合国秘书长吴丹提出了一项建议：苏联停止运送武器，美国暂停海上“隔离”，以便获得时间进行谈判。美国认为这个建议不利于美方，因为它对于已进入古巴、并且正在加紧安装的苏联导弹并无任何制约。肯尼迪致书吴丹予以婉拒。
25日晨，一艘苏联油船和一艘东德客船通过了“隔离线”，肯尼迪下令放行，因为估计这两艘船尚未接到莫斯科的命令。
26日晨，美国军舰拦截了一艘苏联包租的属于巴拿马的美国制造的货船（船员多为希腊人），上船开舱检查，没有发现武器，准予放行。这艘船是由肯尼迪亲自挑选，亲自下令检查的。一方面，肯尼迪希望尽可能避免拦截苏联船只；一方面又要向苏联表示，美国是会这样做的。于是精心挑选了一艘不属于任何社会主义国家而由苏联包租的船，而且估计上面没有“违禁品”，因为估计苏联不会让运送导弹的船只落入美国手中。他坚持要给赫鲁晓夫以足够时间，能把转弯的指示下达到海上船只。
在苏联方面，从“隔离”的第二天起，就放出各种愿意和平解决的信号。
苏联善后的想法赫鲁晓夫给罗素的复信和与美国企业家威廉・诺克斯的谈话都建议举行首脑会议。美国歌唱家杰罗姆・海因斯在莫斯科演出次日，赫鲁晓夫专门看望了他，苏联报纸对此大肆宣扬。
另外，美国本来担心苏联在柏林问题上进行报复，但是苏联方面的公开表态却竭力把古巴同柏林分开来。
27日葛罗米柯在联大表示，苏联决不会落进美国的“圈套”，在柏林搞报复。所有这一切都表明，苏联不愿意进一步发生冲突，谋求与美国达成和平解决。
美国方面看到了这一点，哈里曼连忙建议肯尼迪不要不予理睬，要采取“给出路”的政策。这本来也是肯尼迪的意图，因此他虽然婉拒了吴丹的第一个建议，却同时授权哈里曼继续与吴丹商谈以求达到双方可以接受的方案。
另一方面，直到26日，苏联在古巴发射场的工作仍在继续进行，华盛顿的备战也继续进行，大军集结在佛罗里达州。
苏联如果完成发射装置，在谈判桌上讨价还价的筹码将大大增加。而美国则做足姿态，表示决不允许苏联导弹装上发射台，使苏联感到，在此之前美军就会入侵古巴，届时苏联就会处于或是抛弃古巴，或是发射导弹的进退维谷的境地。
最后，苏联首先让步，26日由驻美使馆参赞通过美国广播公司记者试探，美国是否同意在联合国视察下撤走导弹，交换条件是美国公开承诺不入侵古巴。美国传话表示：注意到谈判的“实际可能性”。信息传到莫斯科后，赫鲁晓夫立即致电肯尼迪，提出同样的建议。苏联代表佐林在联合国也在以同样的方案进行活动；古巴代表也表示，如果美国保证古巴领土完整，古巴也不需要导弹。
但是第二天，莫斯科又广播了一封赫鲁晓夫致肯尼迪的新的信件，其中增加了苏联保证不侵犯土耳其，要美国撒除在土耳其的导弹的内容。同时，一架美国U-2飞机在古巴上空被击落。一时之间，空气又紧张起来。美方经研究，认为由于种种手续上的问题，很可能第二封信在先，而第一封信是赫鲁晓夫最后的决策。
10月27日，肯尼迪不理会第二封信，径自答复第一封信，暗示可以同意赫鲁晓夫的建议，但要苏联先停止导弹基地的一切工作，然后开始谈判。信交到苏联驻美使馆，限24小时内答复，否则就要采取军事行动。
28日，赫鲁晓夫的复信发到华盛顿，表示发射场工作将要停止，导弹将装箱运回苏联，将在联合国开始谈判。信中并要求美国飞机不要在古巴上空飞行，以免被误认为是核轰炸机。这样，最紧张的危机过去了。
事件的化解接着美苏在联合国的代表进行了复杂艰巨的谈判。直到11月20日苏联同意在30天内撤走轰炸机，美国才终止海上隔离。
由于古巴反对，联合国视察之事未实现，美国也以此为借口没有明确保证不入侵古巴。美国仍继续用U-2飞机侦察古巴，苏联对此默许；美国事实上也未再入侵古巴。 这件事以“古巴导弹危机”载入史册。在战后的美苏对抗中，以这一次最为危险，离战争边缘最近。以后，双方再也没有达到过这个程度。
这是一次力量和意志的较量。赫鲁晓夫当初作出装置导弹的决定。这是合乎苏联的思维逻辑的。但是他首先低估了美国的情报系统，以为可以秘密进行到一切布置就绪，使美国面临既成事实，订城下之盟；其次，他低估了肯尼迪政府强硬的一手。更重要的是，当时在军事力量对比上苏联自知仍处于劣势，决没有到可以摊牌的时候。
从最后解决的形式来看，苏联是退让认输的形象，接受城下之盟的是赫鲁晓夫。
当时中国对赫鲁晓夫提出的批评最为尖锐，概括为“先冒险主义，后投降主义”，认为他丢尽了社会主义国家的脸。在这之后，紧接着是苏共22大，中苏论战进一步升级。古巴和苏联也产生了矛盾，因为古巴虽然不反对撤除导弹，但是原来是不同意连轰炸机也一起撤除的。
特别是联合国视察在古巴看来就是侵犯主权，决不能接受。更重要的是，古巴不可避免地感到自己成了大国角逐中的一个卒子，苏联归根结底还是在同美国做交易。
美国当然自认为是取得了胜利。腊斯克对美国广播公司记者斯卡利说：“在你报道这件事时要记住这一点：眼珠瞪眼珠，他先眨眼睛。”对肯尼迪说来，也是洗雪了猪湾之耻。
肯尼迪的拉美问题谋士之一，阿道夫・勒尔在日记中写道：“这是对猪湾事件的报复，这一次再没有人能指责说在关键时刻有人示弱了。”
总的说来，肯尼迪在国内通过这次事件提高了威望。这件事的处理被认为是他“最美好的时刻”。当时，多数共和党议员也拥护肯尼迪的决定。鼓吹再次入侵古巴，推翻卡斯特罗政府的大有人在，军方一直跃跃欲试。
古巴导弹危机的影响危机过去后，有些共和党议员又出来指责肯尼迪政府失去了一次推翻卡斯特罗的机会，特别不该允诺不再入侵古巴，不过这显然是为竞选做文章。还有另一些人始终认为美国政府已经走得太远，不必要冒这样的风险。
白宫安全委员会常务委员会的两名成员，前驻苏大使汤姆逊和波伦都曾建议与苏联内部摊牌、谈判，而不要公开对抗。
10月25日著名反“冷战”记者李普曼在《纽约时报》上登载专档文章，质问肯尼迪为什么不在见葛罗米柯时向他出示U-2飞机的照片，提出警告，而要采取公开发出“哀的美敦书”（最后通牒）的方式，使赫鲁晓夫公开丢脸，下不来台，拿千百万苏美人民的生命作赌注。
肯尼迪及其谋士们也都承认苏联在古巴的42枚导弹改变不了美国的核优势，苏联也决不会首先向美国发射导弹。但是这是对美国在拉美的霸权的挑战，是威信问题，同时也是选择一个地点给苏联一个下马威。
事后，肯尼迪也明白，这样的冒险可一而不可再。他向他的谋士们说，这件事有三个特点：事情是发生在美国拥有常规力量优势的地方；苏联国家安全在这里没有牵连；苏联在世界面前无法自圆其说。所以苏联可以也只好退却。而在这三个条件刚好相反时，不能指望苏联总是退却。
赫鲁晓夫却认为苏联此举也获得了胜利，即美国公开表示不再入侵古巴，保住了古巴的存在。这件事的副产品之一，是苏联加紧发展核武器。
