本文来源：选自《中华内科杂志》, 2024,63(2) : 153-169. 肺癌在世界范围内发病率虽位居第2位，但病死率仍高居首位。肺癌在我国发病形势更加严峻，其发病率和病死率均居恶性肿瘤的首位。早期发现、早期诊断、早期治疗是降低肺癌病死率的重要手段。 一、制订背景 2011年，美国国家肺癌筛查试验（national lung screening trial，NLST）首次报道了与标准胸部X线检查相比，低剂量计算机断层扫描（low-dose computed tomography，LDCT）筛查可使肺癌病死率降低20%。随着高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）的出现和人们保健意识的增强，肺癌筛查的普及，使得肺结节的检出越来越多。目前，肺结节在我国检出率为20%~80%。以磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）为特点的磨玻璃结节（ground-glass nodule，GGN）在接受LDCT筛查的美国人群中约占肺结节的9%，在我国人群中约占肺结节的20%~40%。根据肺GGN内是否含有实性成分，分为纯磨玻璃结节（pure GGN，pGGN）、部分实性结节（part-solid nodule，PSN 或 mixed GGN，mGGN）和实性结节，而pGGN及mGGN又称为亚实性结节（sub-solid nodule，SSN）。肺GGN常被认为可能是癌前病变或早期肺癌的征象，而GGN样肺癌（GGN like lung cancer，GGN-LC）具有“惰性”发展和极少淋巴结或远处转移等特点，预后良好，因此这类肺癌不同于“传统意义”上的早期肺癌，应该是肺癌中的特殊亚型。GGN样肺癌的病理类型为肺腺癌相关的组织亚型，可涉及从肺泡上皮不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）到原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），到微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA），再到浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）等多个腺癌演进阶段。 多发GGN一般是指肺内同时存在2个及2个以上最大径≤30 mm的GGN病灶，占基线筛查GGN的22%~48.5%。多发GGN样肺癌（multiple GGN like lung cancer，mGGN-LC）是同时性多原发肺癌的一种特殊类型，同时存在2个及2个以上病灶；其具有“惰性”发展、极少淋巴结或远处转移、病理阶段相同或不同、驱动基因突变具有差异性、影像学表现多样化和预后较好等特点。多发GGN样肺癌的发生率或其在多发GGN中所占比例目前尚不清楚，但是在NELSON的研究发现多发结节的恶性概率更高。多发GGN样肺癌与单发结节的临床病理特征相比没有差异，主要取决于主病灶。主病灶是指影像学上多发GGN中长径最大或实性成分占比（consolidation/tumor ratio，CTR）最高或提示恶性征象最高的病灶。主病灶是分期、判断治疗时机、确定手术范围及估计预后的重要参考指标。 目前针对肺GGN处理的指南主要有：以影像风险概率为依据的Fleischner学会和美国胸科医师学会（American college of chest physicians，ACCP）关于偶然发现肺结节管理指南；以美国放射学院（American college of radiology，ACR）肺部影像报告和数据系统（lung imaging reporting and data system，Lung-RADS）为依据的美国国家综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）关于筛查发现肺结节管理指南；和以预测模型（Brock模型）为依据的英国胸科学会（British thoracic society，BTS）肺结节管理指南等。它们从不同学科角度出发，侧重于如何筛查、随访、诊断，尽管也提到对肺多发GGN样肺癌患者除手术切除外还可接受影像引导下热消融（image-guided thermal ablation，IGTA）、立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）等非手术疗法，但手术方式以及IGTA和SBRT的地位等尚未达成共识，而且争论较大，此外欧美国家的指南并不完全适合东亚及中国人群。 三、随访策略 （一）CT随访技术要求 CT是随访和诊断肺GGN的首选方法，建议有条件的医疗机构使用64排及以上多排螺旋CT，强调薄层HRCT扫描、靶扫描或靶重建，不需要注射对比剂。（1）建议≤1 mm薄层重建；如扫描层厚≥1 mm，重建间隔选择准直层厚的50%~80%；重建图像矩阵最小为512×512（最好选择1024×1024）；（2）建议总辐射暴露剂量不超过1.0 mSv，120 kV，mAs≤40；（3）窗宽窗位：推荐肺窗窗宽1 500~1 600 HU，窗位-700~-600 HU；纵隔窗窗宽350~400 HU，窗位30~70 HU；（4）扫描范围：深吸气末屏气完成扫描。扫描范围从肺尖到肋膈角，扫描采样时间≤10 s。CT筛选推荐低剂量扫描；对疑似GGN样肺癌，推荐应用常规剂量进行靶扫描，以更精准地评估肺部GGN的结构。 （二）自然病程 肺GGN的容积倍增时间介于769~1 005 d之间。在国际早期肺癌行动计划（International Early Lung Cancer Action Program，I-ELCAP）的筛查人群中，基线筛查单发GGN和多发GGN的吸收消散率基本一致（27%和23%），年重复筛查单发GGN和多发GGN的吸收消散率基本一致（65%和81%）。一项对187例肺GGN患者随访的回顾性研究中，中位观察期45.5个月，78例肺多发GGN中，25例（32%）在36个月时进展，4例（5.1%）在36个月后进展，与单发GGN没有差异。因此，筛查或偶然发现或者不完整CT扫描（没有在指定层厚或层厚>2 mm）发现的肺结节吸收消散的概率为20%~70%，首次（1~3个月）复查常规剂量薄层HRCT是必要的。 （三）随访 临床上将随访3个月后消失的GGN称为暂时性GGN，未消失者称为持续性GGN。持续性GGN有潜在恶性的可能，一般需要经过较长时间的发展才可能演变成恶性。因此发现GGN要采用“观察-等待”（Watchful-Waiting）的方法进行一定时间的随访，观察其动态变化，以便确定GGN的性质。 Fleischner学会2017年发表的肺结节随访策略是根据最可疑结节（未必是最大结节）随访；而NCCN肺癌筛查指南对肺多发GGN随访策略建议以最大径者随访。pGGN和mGGN随访策略有所不同：随访中未发生变化的结节恶性可能性较低，建议采取降级策略（较相同直径大小的初次筛查检出结节随访周期更长的随访策略）；随访中出现新发结节或结节增长或实性成分增加，高度疑似恶性，建议采取升级策略（较相同直径大小的初次筛查检出结节随访周期更短的随访策略）。 1. pGGN：（1）最大径<8 mm者每年复查1次ct；（2）pggn最大径8~14 mm者每半年复查1次ct；（3）最大径≥15 mm者应在3个月复查1次ct。pggn在5年的随访过程中约13%~23%会有所增长。 2. mggn：（1）最大径<6 mm者每年复查1次ct；（2）最大径>6 mm、实性成分<5 mm或ctr<25%者6个月复查1次ct；（3）最大径>6 mm、实性部分≥5 mm或CTR≥25%者应在3个月复查1次CT。mGGN在5年的随访过程中约48%~55%会有所增长。 如果有主病灶，推荐首次检查后1~3个月再行CT随访；如果病变持续存在，进行至少3年的随访，一般推荐5年，或者推荐活检或外科治疗，尤其是对内部实性成分直径>5 mm的病灶。如果没有主病灶，即结节均为直径>5 mm且<10 mm的pggn，或者实性成分<5 mm的mggn，推荐首次检查后1~3个月再行ct随访；如无变化，其后至少3年内每年1次ct随访，一般推荐5年；如果发现病灶变化，应调整随访周期。随访过程中ggn增长和实性成分变化是核心指标；在随访过程中出现如下情况多考虑为恶性：（1）病灶最大径增长，倍增时间符合肿瘤生长规律；（2）pggn病灶稳定或增长，并出现实性成分；（3）mggn病灶稳定，但实性成分增加；（4）出现其他恶性征象，如分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征、支气管充气征、空泡征、血管集束征或血管在结节内扭曲扩张及囊腔型等征象。 四、鉴别诊断 （一）多部位肺肿瘤样结节分类 根据影像学表现和病理学特征，国际肺癌研究协会（international association for the study of lung cancer，IASLC）公布的第8版肺癌TNM分期将多部位肺肿瘤样结节分为4类：第二原发肺癌（second primary lung cancer）、肺内转移（separate tumor nodules/intrapulmonary metastasis）、多发GGN（multifocal ground glass/lepidic nodules）、肺炎型肺癌（pneumonic-type lung cancer）。其中，第二原发肺癌与多发GGN的各个病灶间无同源性，即多原发肺癌；而肺内转移的多个病灶被认为具有同一来源。多原发肺癌分为同时性多原发肺癌和异时性多原发肺癌。 （二）多部位肺肿瘤样结节鉴别诊断 1. Martini-Melamed（M-M）标准：1975年Martini和Melamed首次提出区分同时性多原发肺癌和肺内转移瘤的标准。多原发肺癌是指同一个体，一侧或双侧肺内不同部位同时或先后发生两个或两个以上的原发性肺癌，组织学类型可以相同或不同；如果肿瘤呈现出不同的组织学类型，则可以诊断为多原发肺癌，而如果肿瘤具有相同的组织学类型，在诊断同时性多原发肺癌和异时性多原发肺癌则有着细微差别。同时性多原发肺癌肿瘤起源部位不同，肿瘤间无共同淋巴引流区，诊断时无肺外转移；腺癌比例明显高于鳞癌，病灶位于同侧肺者高于双侧肺者，女性、不吸烟者多于男性、吸烟者。异时性多原发肺癌的两次肿瘤发现时间间隔至少2年，肿瘤起源部位不同，两次肿瘤位于不同肺叶且肿瘤间无共同淋巴引流区或无肺外转移；腺癌多于鳞癌但差异并不十分明显，病灶位于双侧肺者高于同侧肺者，男性多于女性，吸烟者与曾经吸烟者多于从不吸烟者。但这个标准存在有局限性，主要包括：（1）大部分腺癌患者都表现出混合的组织学特征，对于这部分患者M-M标准难以鉴别；（2）淋巴结状态对于多原发肺癌和肺内转移的鉴别能力有限；（3）M-M标准区分的多原发肺癌和肺内转移患者预后没有显著差异。 2. ACCP标准：2013年ACCP对Martini-Melamed诊断标准进行了修订：（1）同时性多原发肺癌诊断标准：①组织学类型不同或起源部位不同或分子遗传特征不同；②组织学类型相同但解剖位置不同（不同肺叶），且无 N2、N3淋巴结转移和远处转移。（2）异时性多原发肺癌诊断标准：①组织学类型不同或起源部位不同或分子遗传特征不同；②组织学类型相同但两次肺癌发现间隔≥4年且无肺外转移。当两个肿瘤之间的间隔为2~4年时，很难确定第二个肿瘤是原发性肿瘤还是转移性肿瘤。 3. 综合组织病理评估标准：Girard等提出了综合组织病理评估（comprehensive histologic assessment，CHA）标准，不仅评估了以10%为增量的组织学亚型的百分比，还评估了细胞学和间质的特征。如果多个肿瘤具有不同的组织学类型，或者腺癌的主要亚型不同（例如腺泡状、乳头状等），或者当多个肿瘤为鳞状细胞癌时细胞学和间质的特征不同，则可以认为是多原发肺癌。如果肿瘤具有相似的组织学亚型或细胞学和间质特征，则为转移性肿瘤。CHA标准与分子遗传学评估结果高度吻合，但其仍存在局限性，主要由于其结果受标本质量和观察者之间的差异的影响，且该评估方法受观察者主观影响较大。 4. 分子遗传学特征：1995年Antakli等在M-M标准的基础上添加了DNA倍体检测用于区分多原发肺癌和肺内转移。目前常检测EGFR、K-RAS、p53的突变状态及ALK重排来区别多原发肺癌和肺内转移癌。在肺多发GGN中，有51.7%的GGN会出现EGFR突变，而实性结节仅为16.7%；就病理学类型而言突变比例最高的是IAC，影像学表现而言突变比例最高的是mGGN；主病灶有EGFR突变的病例中，41.6%的次要病灶也有EGFR突变；主病灶没有检出EGFR突变的患者中，次要病灶均未检出EGFR突变。当病灶间无相同的驱动基因突变时，可诊断为多原发肺癌。病灶间有至少共享1个相同的驱动基因突变或具有相同的罕见突变，可诊断为肺内转移。随着二代测序技术的发展，多原发肺癌和肺内转移癌的诊断和鉴别诊断正在不断完善和推广应用中。但是ACCP称不应将肿瘤分子遗传学特征绝对化；IASLC也认为由于现有癌症分子遗传学特征的不一致性，大多数情况下两个病灶相同（即转移性）或不同（即单独的原发性肿瘤）的证据只能被视为是提示性的。 五、诊断与分期 目前研究认为多发GGN样肺癌的每个病灶都是“独立的个体”而非转移性病灶。多发GGN样肺癌可位于同侧肺同一肺叶内、同侧肺不同肺叶内、双侧肺不同肺叶内；影像学表现为pGGN或mGGN，也可以pGGN和 mGGN同时存在；病理学类型涵盖了从AAH到AIS再到MIA最后到IAC等多个腺癌病理发展状态，甚至还可出现良恶性共存的情况。 （一）影像诊断 1. 增强CT：pGGN原则上不建议做增强CT扫描，但是最大径超过8 mm的实性结节或实性成分≥5 mm的mGGN以及与肺血管关系密切或者怀疑淋巴结转移者建议行常规剂量增强薄层CT检查明确结节性质。 2. PET-CT：PET-CT对GGN病灶的诊断价值有限。（1）pGGN：无论大小均不推荐PET-CT检查；（2）实性成分<5 mm或ctr<25%的mggn，不推荐pet-ct；（3）实性成分≥5 mm或ctr≥25%的mggn，可推荐pet-ct定性；（4）伴有肺内其他实性结节，或者有肺外恶性肿瘤病史的ggn患者，推荐行pet-ct检查；（5）pet-ct可为选择穿刺活检部位提供重要依据。 3. 人工智能技术：人工智能技术（artificial intelligence，ai）已经应用于许多医疗领域，ai的进步可能有助于医生发现和诊断ggn。许多深度学习算法显示出高灵敏度，在这些算法的帮助下可以提高ggn检测性能。一些研究表明，可以建立诊断模型来区分ggn的良恶性。鉴于目前ai深度学习算法模型和商品化软件之间差异较大，如果在同一个医疗机构、用同型号ct扫描、同一种处理软件包，并且持续在该医疗机构长期随访复查，ai结果有较大的参考价值。 （二）病理诊断 病理穿刺活检是明确GGN性质和决定治疗方式重要手段，经胸壁肺穿刺活检技术（image-guided percutaneous thoracic needle biopsy，PTNB）和经支气管肺活检（transbronchial lung biopsy，TBLB）是最常用的两种非手术活检技术。 1.经胸壁肺穿刺活检术（PTNB） （1）适应证：①pGGN：a.最大径<8 mm不主张活检；b.最大径8~14 mm在随访过程中增长2 mm或出现实性成分；c.最大径≥15 mm。②mggn：a.最大径<8 mm，实性成分<5 mm或ctr<25%不主张活检；b.最大径>8 mm，实性成分<5 mm或ctr<25%在随访过程中增长或实性成分增多；c.最大径>8 mm，实性部分≥5 mm或CTR≥25%，PET-CT检查高度怀疑恶性。 （2）禁忌证：PTNB除不可纠正的凝血功能障碍外绝对禁忌证较少。相对禁忌证有：①严重恶病质、严重的心肺功能不全；②严重慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、肺纤维化；③严重肺动脉高压；④机械通气（呼吸机）患者。 （3）并发症：PTNB是一种相对安全的方法，但并非没有风险。气胸最常见，出血占第2位；空气栓塞极少发生但病死率高、致残率高；针道种植非常罕见。 2. PTNB辅助技术：（1）消融后活检：PTNB术中出现肺实质出血是影响诊断准确率的主要因素。微波消融或射频消融可以凝固肺内2 mm左右的小血管，短暂消融后再取活检能减少肺实质出血及出血带来的相关潜在风险如气腔内播散，提高活检的阳性率。（2）3D模板技术：PTNB尤其是针对下叶GGN的活检存在一定难度。应用3D模板联合固定针技术可以使GGN相对固定而减小呼吸运动对活检的影响，提高活检的阳性率。（3）对比剂定位：用含碘对比剂在GGN周围标记后再取活检可提高活检的阳性率。 3. TBLB：TBLB作为肺结节的另外一种常见诊断方式越来越受到关注，近年来由于引导支气管镜技术的进步使传统TBLB技术诊断率进一步提升。这些新发展的技术包括细/超细支气管镜、径向支气管内超声探头（radial endobronchial ultrasound，R-EBUS）、虚拟支气管导航（virtual bronchoscopic navigation，VBN）、多模态增强现实导航、电磁导航支气管镜（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）、机器人辅助支气管镜（robotic-assisted bronchoscopy，RAB），在引导支气管镜系统的辅助下支气管镜可进入到第5~8级支气管确认到达病灶（Tool-in-Lesion），用于GGN的活检，取材工具包括活检钳、穿刺针和冷冻探头，在多种活检手段联合使用的情况下结合现场快速细胞学评估（rapid onsite cytologic evaluation，ROSE）技术有效地提高了肺结节的诊断阳性率；对没有支气管征者可采用支气管镜下经肺实质结节隧道（bronchoscopic transparenchymal nodule access，BTNA）技术。TBLB对多个肺结节的诊断有很大潜力和应用前景，并发症发生率低于PTNB，在设备和技术可及的情况下可作为首选之一。 4. 外科手术活检：外科手术活检对部分患者仍然是明确诊断的重要方法之一，尤其是2010年Rocco等首次报道单孔胸腔镜手术用于肺结节活检以来，这一方法受到关注。 （三）临床诊断 目前尚无公认的多发GGN样肺癌诊断标准，对于肺内同时存在2个及2个以上病灶，其诊断可考虑以下几点：（1）首次发现的pGGN≥15 mm，mGGN≥8 mm（实性成分≥5 mm或CTR≥25%）。（2）在随访过程中：①≥8 mm的pGGN在基线基础上稳定、增长（≥2 mm）并出现实性成分；②≥8 mm的mGGN稳定、增长（≥2 mm）或实性成分增加。（3）其他恶性征象，如分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征、支气管充气征、空泡征、血管集束征或血管在结节内扭曲扩张及囊腔型等征象。（4）术后或活检病灶间无相同的驱动基因突变。具备前3条中的任何两项可临床诊断，3条的任何两项加第4条可明确诊断。 （四）临床分期 原则上依据第8版TNM分期，对于多发GGN样肺癌，T分期按照结节的最高T分期标注，并用括号标注GGN的个数（用“m”）。由于多发GGN样肺癌极少有淋巴结或远处转移，对N和M分期影响不大，但是仍要按照患者的具体情况进行总体评估：例如T1a（5）N0M0。 pGGN是局限于肺泡内的局部病灶，几乎不发生远处转移，所以一般不必做骨扫描、头颅MRI检查和腹部CT或超声等分期检查。 六、治疗手段 术前采用MDT工作模式和医患共同决策，讨论制订个体化治疗方案。肺多发GGN样肺癌的手术切除疗效肯定，其他局部治疗方式如热消融也在发展中。 （一）外科手术 手术是处理多发GGN样肺癌主要和最有效的手段，手术切除的预后好，即使是亚肺叶切除也不影响预后，两项Meta分析也得到同样的结论。 1. 适应证：指主病灶（1）最大径≥15 mm的持续性pGGN，实性成分≥5 mm或CTR≥25%的持续性mGGN；（2）影像学形态如分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征、支气管充气征、空泡征、血管集束征或血管在结节内扭曲扩张及囊腔型等恶性征象者；（3）动态随访后稳定或增长（结节最大径增长≥2 mm或实性成分增加）者。 2. 术前辅助定位：（1）适应证：①最大径<10 mm的肺内周围型单发或多发ggn，且结节到脏层胸膜最小距离>15 mm；②影像学表现为GGO；③术者在术前判断术中结节定位困难者。（2）定位技术：①经胸壁肺穿刺定位：CT引导下经胸壁肺穿刺注射医用胶、亚甲蓝、靛蓝胭脂红、碘化油、吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）和放射性核素等液体材料，或放置弹簧圈、Hook-wire等金属材料辅助定位；②经支气管穿刺定位：a.经磁导航或导航支气管镜：可用于两肺多个肺结节定位，材料与上同；b.虚拟肺图定位（virtual assisted lung mapping，VAL-MAP）：是利用支气管镜向多个肺结节周围注射荧光染料标记，再通过计算机3D构图进行标记，即绘制肺图；③3D技术：a.3D模板辅助定位：利用3D模板行经胸壁肺结节穿刺定位；b.虚拟现实辅助定位：利用计算机软件快速准确地将患者的CT影像重建为3D图像，通过可穿戴式虚拟现实设备，向术者直观地展示血管支气管肺组织和结节的相对位置，精确测量距离，显示肺段解剖边界，辅助勾画手术切缘。（3）技术要求：①手术需要完全切除定位材料（故穿刺路径应选择从脏层胸膜到结节的最短距离）；②手术在确保目标结节完全切除、切缘为阴性的同时，尽可能保留正常的肺组织，因此，穿刺路径选择从脏层胸膜到结节的最短距离。 3. 手术基本原则：外科处理没有标准模式，建议术前采用MDT工作模式和医患共同决策，讨论制订个体化治疗方案。手术原则是：（1）在符合肿瘤学原则、保留肺功能的前提下，尽可能通过一次麻醉同期手术切除所有病灶；但是在大多数情况下，没有必要切除所有结节，因为主病灶切除后，不管是对残留GGN治疗与否，还是残留GGN持续增长，或新发GGN，都不会影响预后；临床实践中由于年龄心肺功能等原因，也没有条件完全切除。（2）优先处理主病灶，兼顾次要病灶。（3）治疗时机及治疗方式主要根据结节大小、实性成分、位置、数量，病理亚型、患者年龄及心肺功能，既往有无胸膜炎病史、胸部尤其是肺部手术病史等选择，术式以楔形肺切除、亚段肺切除、肺段切除或肺叶切除的各种组合为主，避免复合肺叶、双侧肺叶（右中叶除外）或全肺切除。（4）主病灶一般以肺叶切除或肺段切除为主，次要病灶采取肺段切除或楔形切除；若两侧病灶均较小且位于肺外2/3，可采取亚肺叶切除；对同侧次要病灶，且位于肺外2/3，可考虑同期亚肺叶切除；对位于同侧肺内1/3、实性成分<5 mm或ctr<25%的病灶可密切随访或热消融；对位于对侧，实性成分<5 mm或ctr<25%的病灶，如患者高龄或心肺功能差，可密切随访或热消融。 4. 手术基本方法：（1）多发ggn样肺癌位于同一肺叶内，可行多处楔形肺切除、亚段肺切除、肺段切除或肺叶切除。（2）多发ggn样肺癌位于同侧不同肺叶内，若患者肺功能允许，可选择同期手术。（3）多发ggn样肺癌分别位于两侧，若患者年龄心肺功能允许，可选择同期手术，其手术原则是：①先行处理手术范围较小的一侧，以保证对侧手术安全；②两侧手术范围相当，先行右侧手术；③若术前定位后有少量血气胸，有血气胸侧先行手术，防止术中血气胸进一步加重。（4）多发ggn样肺癌分别位于两侧，若患者心肺功能不允许，可选择分期手术，其手术原则是：①先期切除主病灶；②两次手术间隔一般要求在4~6周。 5. 淋巴结清扫：实性成分和ctr是淋巴结转移的重要预测因素，回顾性研究发现，实性成分<5 mm或ctr<50%的病灶一般没有肺门或纵隔淋巴结转移，实性成分≥5 mm或ctr≥50%的病灶中有10%发生淋巴结转移。因此，术前影像学显示实性成分<5 mm或ctr<50%且术中冰冻为贴壁生长为主的iac，可选择性纵隔淋巴结采样1~3组。 6. 手术禁忌证：不能耐受手术切除标准要符合一个主要条件和 或两个或两个以上的次要条件。（1）主要条件：第1秒用力肺活量（fev1）或一氧化碳弥散量（dclo）≤50%；（2）次要条件：①fev1或dlco 51%~60%；②高龄≥75岁；③肺动脉高压>40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；④左室射血分数（LVEF）≤40%；⑤休息或轻度锻炼动脉血氧分压（PaO2）<55 mmhg或动脉血氧饱和度（spo2）≤88%和动脉血二氧化碳分压（paco2）>45 mmHg。 （二）热消融 热消融是治疗肺多发GGN样肺癌的首选治疗方法之一或者是手术切除的重要补充。 1. IGTA：IGTA是在影像引导下针对某一脏器中特定的一个或多个肿瘤病灶，利用热产生的生物学效应直接导致病灶组织中的肿瘤细胞发生不可逆损伤或坏死的一种治疗技术，已经成为不能手术早期肺癌的补充治疗手段之一。目前用于GGN治疗的主要包括射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）和冷冻消融（cryoablation）。从2012年开始NCCN指南就推荐IGTA技术是治疗多原发肺癌的手段之一。2021年NCCN首次将IGTA作为一项独立的局部治疗手段在早期肺癌、多原发肺癌治疗等方面进行了推荐。IGTA作为一种精准的微创技术每年治疗早期肺癌、肺部GGN的例数迅速增加。该技术具有创伤小、疗效明确、安全性高、可重复性强、适应人群广等特点，目前也已成为了治疗多发GGN样肺癌主要手段之一。 （1）适应证：多发GGN样肺癌患者：①因心肺功能差或高龄不能耐受手术切除；②拒绝行手术切除；③外科切除后残留病灶或新发病灶；④各种原因导致的重度胸膜粘连或胸膜腔闭锁；⑤单肺（各种原因导致一侧肺缺如）；⑥重度焦虑，经心理或药物治疗无法缓解。上述患者须经活检病理证实为AAH、AIS和MIA，对于IAC患者也要排除远处转移。 临床上常遇到既拒绝穿刺活检又拒绝手术切除活检或活检风险太大或无法取到活检的特殊患者，对于这类患者建议首先通过MDT工作模式做出初步诊疗意见，在此基础上与患者共同决策制订最终诊疗意见。 （2）禁忌证：①血小板<50×109 l；②有严重出血倾向、短期内不能纠正的凝血功能障碍（凝血酶原时间>18 s，凝血酶原活动度<40%）；③严重的肺纤维化和肺动脉高压；④抗凝治疗和 或抗血小板药物在消融前停用未超过5~7 d，贝伐单抗末次使用间隔未超过1个月；⑤肝、肾、心、肺、脑功能严重不全者；⑥严重贫血、脱水及营养代谢严重紊乱，无法在短期内纠正或改善者；⑦严重全身感染、高热（>38.5 ℃）者；⑧ECOG评分>3者；⑨合并其他肿瘤并有广泛转移者，预期生存<6个月者。 2.支气管镜引导下热消融：支气管镜引导下热消融是近年来出现一种新型消融技术，已应用于多发ggn样肺癌的治疗，并有一定的优势。支气管镜引导下热消融通常需要导航支气管镜（vbn、enb、多模态增强现实导航）引导，消融器械可以到达有支气管通过或与支气管邻近的病灶，适用于多发病灶的消融治疗，尤其是病灶位于双侧肺及位置较深的结节，可达到一次同时治疗多个结节的目的。支气管镜引导下热消融与igta相互补充，其适应证和禁忌证与igta基本相同，虽然支气管镜引导下热消融技术受到关注，但是普及该技术可能有一定困难。 （三）手术切除联合热消融（杂交手术） 近年来随着手术理念和设备的不断创新发展，形成了多原发早期肺癌的“一站式”诊疗模式，可在杂交手术室通过一次手术治疗多个病灶。目前手术联合热消融也已应用于多发GGN样肺癌的治疗，初步的结果显示是一种安全、有效的治疗手段。最近又有学者提出了“Surgery+X”治疗多发GGN样肺癌的模式，“X”包括消融、SBRT、靶向药物等。无论外科联合何种治疗手段，在未来仍需要大样本、前瞻性临床试验证实其治疗的安全性和有效性。 （四）SBRT 2018年，美国临床肿瘤协会正式批准SBRT作为不可手术早期肺癌的标准治疗。对于不能行手术或拒绝接受手术，病理诊断的临床GGN患者，在满足下列条件的情况下，可考虑进行SBRT治疗：（1）明确的影像学诊断病灶在长期随访（>2年）过程中增长、实性成分增加，伴有血管集束征或血管在结节内扭曲扩张及分叶毛刺等恶性征象；至少两种影像检查（如1~3 mm薄层胸部增强CT和全身PET-CT）提示恶性；（2）经MDT讨论确定；（3）患者及家属充分知情同意。已有多项SBRT治疗单发GGN样肺癌的临床研究，并且也取得了较好的临床效果，但是有关SBRT治疗多发GGN样肺癌的研究极少，故SBRT治疗多发GGN样肺癌不是本共识的重点。 七、治疗后随访 （一）手术后随访 1. 术后随访：对于行手术切除的多发GGN样肺癌患者，术后如无明显残留病灶，术后2年内每 6个月随访 1 次胸部CT，之后每年随访 1 次胸部CT。若患者术后仍有残留病灶，则根据残留病灶进行随访。大量研究表明，当主病灶切除后，残留病灶不管是否处理，还是稳定增长或有新发病灶，都不会影响患者的预后。 2. 新发GGN随访：建议按升级随访策略随访。pGGN：（1）最大径<6~8 mm者6个月随访1次；（2）8~14 mm者每3个月随访1次。mggn：（1）最大径<6 mm者每6个月复查1次ct；（2）最大径>6 mm、实性成分<5 mm或 ctr<25%，每3个月复查1次ct。新发mggn实性成分≥5 mm或ctr≥25%时，建议行常规剂量增强薄层ct和 或pet-ct检查明确结节性质。 3. 新发ggn样肺癌治疗原则：（1）新发单病灶：亚肺叶切除手术治疗为主；（2）新发多病灶：全面评估患者心肺功能后，经mdt工作模式和医患共同决策制订治疗方案，主要有手术切除、热消融等方式。 （二）热消融后随访 1. 随访：术后1个月复查胸部CT，3个月后再复查胸部CT，主要观察局部病灶是否完全消融以及并发症等。以后每6个月复查胸部CT，主要观察局部病灶是否复发、是否逐渐形成疤痕、肺内是否有新发病灶等。两年后改为年度复查胸部CT。 2. 局部疗效评估：以消融后4~6周时的病灶为基线判断疗效。（1）完全消融（出现下列表现任何一项）：病灶消失、完全形成空洞、病灶纤维化（可为疤痕）、实性结节缩小或无变化或增大（但CT扫描无对比剂异常强化征象）、肺不张（肺不张内的病灶CT扫描无对比剂异常强化征象）；（2）不完全消融（出现下列表现任何一项）：①在形成空洞边缘、在病灶纤维化边缘仍有典型的GGN影像学表现；②病灶部分纤维化仍存有部分实性成分，且实性部分CT扫描强化和/或PET/CT肿瘤有代谢活性；③实性结节，大小无变化或增长，且伴CT扫描对比剂有异常强化征象和/或PET/CT结节有异常代谢活性；（3）局部进展：CT 检查提示靶肿瘤完全消融后有以下任何一项：①病灶边缘或周围出现典型的GGN影像学表现，并≥5 mm；②CT上不规则或内部强化范围增大或PET/CT上FDG 摄取明显增大；③未接受治疗的GGN出现结节最大径或实性部分增加超过2 mm或结节中出现新的实性成分；④活检发现肿瘤细胞。 3.临床疗效评估：在判断局部疗效的基础上，定期随访评价临床疗效。（1）技术成功和安全性评价至少随访6个月；（2）初步临床疗效评价至少随访1年；（3）中期临床疗效评价至少随访3~5年；（4）长期临床疗效评价至少随访6~10年。 （三）辅助治疗 目前的回顾性研究提示，针对残留病灶进行化疗、免疫治疗和分子靶向药物治疗的作用有限。 八、结语 总体来说，多发GGN样肺癌是多原发肺癌的一个特殊亚型，其诊断相对复杂，驱动基因突变不一致率高，预后取决于主病灶，但总体预后良好。术前应采用MDT工作模式和医患共同决策讨论制订个体化治疗方案。手术是多发GGN样肺癌的首选治疗方式，既要考虑根治性，还要考虑保护肺功能；IGTA也是多发GGN样肺癌的首选治疗方式之一，手术切除联合IGTA治疗（杂交手术）是一种新的治疗模式。 执笔：刘宝东；叶欣 专家组成员（按姓氏笔画排列）：马海涛（苏州大学附属第一医院胸外科）；王俊（山东第一医科大学第一附属医院肿瘤中心）；王鹏（复旦大学附属肿瘤医院肿瘤微创治疗中心）；王忠敏（上海交通大学医学院附属瑞金医院放射介入科）；王洪武（北京中医药大学东直门医院呼吸病中心）；王晓平（山东省公共卫生临床中心内镜中心）；支修益（首都医科大学宣武医院胸外科）；牛立志（暨南大学附属复大肿瘤医院肿瘤科）；方勇（浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科）；古善智（湖南省肿瘤医院介入科）；卢强（空军军医大学唐都医院胸外科）；叶欣（山东第一医科大学第一附属医院肿瘤中心）；田辉（山东第一医科大学第一附属医院胸外科）；朱玉龙（新疆维吾尔自治区中医医院呼吸内科）；乔贵宾（广东省人民医院胸外科）；仲楼（南通大学附属医院胸外科）；危志刚（山东第一医科大学第一附属医院肿瘤中心）；庄一平（江苏省肿瘤医院介入治疗科）；刘宏旭（辽宁省肿瘤医院胸外科）；刘宝东（首都医科大学宣武医院胸外科）；刘凌晓（复旦大学附属中山医院介入放射科）；刘磊（首都医科大学宣武医院胸外科）；池嘉昌（上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤介入科）；孙青（山东第一医科大学第一附属医院病理科）；孙加源（上海市胸科医院呼吸内镜中心和呼吸介入中心）；孙锡超（山东第一医科大学附属省立医院病理科）；阳诺（广西医科大学第一附属医院心胸外科）；牟巨伟（中国医学科学院肿瘤医院胸外科）；李玉亮（山东大学第二附属医院介入医学科）；李成利（山东第一医科大学附属省立医院影像科）；李春海（山东大学齐鲁医院放射科）；李晓光（北京医院微创治疗中心）；李康安（上海市第一人民医院放射科）；杨坡（哈尔滨医科大学附属第四医院介入血管外科）；杨霞（山东第一医科大学附属省立医院肿瘤科）；杨帆（北京大学人民医院胸外科）；杨武威（解放军总医院第五医学中心肿瘤科）；肖越勇（解放军总医院放射诊断科）；张超（云南医科大学附属曲靖医院）；张开贤（山东省滕州中心人民医院肿瘤科）；张兰军（中山大学肿瘤防治中心胸外科）；张春芳（中南大学湘雅医院胸外科）；张临友（哈尔滨医科大学附属第二医院胸外科）；张毅（首都医科大学宣武医院胸外科）；陈仕林（江苏省肿瘤医院胸外科）；陈军（天津医科大学总医院肺外科）；陈克终（北京大学人民医院胸外科）；陈炜生（福建医科大学附属肿瘤医院胸外科）；陈亮（江苏省人民医院胸外科）；陈海泉（复旦大学附属肿瘤医院胸外科）；范卫君（中山大学肿瘤防治中心微创介入科）；范江（上海市第一人民医院胸外科）；林征宇（福建医科大学附属第一医院介入科）；林殿杰（山东第一医科大学附属省立医院呼吸与危重症科）；冼磊（广西医科大学第二附属医院心胸外科）；孟志强（复旦大学附属肿瘤医院肿瘤微创治疗中心）；赵晓菁（上海交通大学医学院附属仁济医院胸外科）；胡坚（浙江大学医学院附属第一医院胸外科）；胡鸿涛（河南省肿瘤医院微创介入治疗科）；柳晨（北京肿瘤医院介入治疗科）；柳澄（山东第一医科大学附属省立医院影像科）；钟文昭（广东省肺癌研究所肺外科）；俞新爽（山东第一医科大学第一附属医院肿瘤放疗科）；姜格宁（同济大学附属上海市肺科医院胸外科）；娇文杰（青岛大学附属医院胸外科）；姚伟荣（江西省人民医院放射诊疗科）；姚烽（上海市胸科医院胸外科）；顾春东（大连医科大学附属第一医院胸外科）；徐栋（中国科学院大学附属肿瘤医院超声医学科）；徐全（江西省人民医院胸外科）；凌东进（南昌大学第一附属医院胸外科）；唐喆（浙江大学医学院附属第四医院肝胆胰外科）；黄勇（山东第一医科大学附属肿瘤医院影像科）；黄广慧（山东第一医科大学附属省立医院肿瘤科）；彭忠民（山东第一医科大学附属省立医院胸外科）；董亮（山东第一医科大学第一附属医院呼吸与危重症科）；蒋磊（华东疗养院放射科）；蒋军红（苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科）；程召平（山东第一医科大学第一附属医院核医学科—PET中心）；程志刚（解放军总医院第一医学中心超声介入科）；曾庆师（山东第一医科大学第一附属医院影像科）；靳勇（苏州大学附属第二医院介入治疗科）；雷光焰（陕西省肿瘤医院胸外科）；廖永德（华中科技大学同济医学院附属协和医院胸外科）；谭群友（陆军军医大学大坪医院胸外科）；翟博（上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤介入科）；黎海亮（河南省肿瘤医院微创介入治疗科） 本文编辑：刘雪松