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三代靶向药再创辉煌，双抗疗法力压标杆，它们能否重塑肺癌治疗格局？

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2024 ASCO年会上，针对不同类型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效正不断刷新。在ALK阳性NSCLC一线治疗中，辉瑞的洛拉替尼将PFS延长4年以上；在EGFR突变III期不可切除NSCLC中，阿斯利康的奥希替尼将PFS延长3年以上；在EGFR突变NSCLC一线治疗中，强生EGFR/c-MET双抗击败奥希替尼将PFS延长7.1个月；在EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变非鳞NSCLC中；康方PD-1/VEGF双抗将PFS延长2.3个月……

走向“临床治愈”的洛拉替尼

其中，最惊艳的莫过于洛拉替尼。CROWN研究显示，洛拉替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者，5年中位随访后中位PFS仍未达到，而克唑替尼治疗组PFS为9.1个月。洛拉替尼还将5年后仍未发生疾病进展或死亡的患者比例从8%提升到60%，将疾病进展或死亡风险降低81%，将脑转移进展风险降低94%。来源｜ASCO摘要辉瑞肿瘤学首席开发官Roger Dansey在新闻稿中表示，“CROWN试验的这些结果是前所未有的”， 并“支持洛拉替尼作为ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者一线治疗的标准。”据广东省人民医院吴一龙教授介绍，洛拉替尼对中国患者的疗效均与此前全球性研究中的表现相当甚至更优。虽然ALK重排在NSCLC中占比不高（约5%），但靶向治疗却非常有效，故有“钻石突变”之称。不过，这类患者约25%～40%在初诊时已发生脑转移，生存期与生存质量因此受影响。洛拉替尼专门开发用于抑制对其他ALK抑制剂耐药的ALK基因突变，并可穿透血脑屏障。此前，该药已在美国、中国等地获批用于ALK阳性NSCLC患者的治疗，2023年销售额增长62%，达5.39亿美元。

“史无前例”的奥希替尼

奥希替尼则刷新了EGFR突变III期不可切除NSCLC的疗效。LAURA研究显示，在放化疗后疾病未出现进展的患者中，奥希替尼将疾病进展或死亡风险降低84%，中位PFS从5.6个月延长至39.1个月，且所有预设亚组中均观察到PFS获益，OS未成熟但趋势良好。来源｜阿斯利康新闻稿该研究首席研究者表示，该结果对目前尚无靶向治疗的III期EGFR突变肺癌患者来说是“史无前例”，“奥希替尼应成为这类患者新的治疗标准”。吴一龙教授发朋友圈表示：“3期不可手术的非小细胞肺癌，只有同步化放疗才有治愈的机会。现在可以说，加上奥希替尼，治愈的机会才能大大提高！”相比ALK，EGFR突变在NSCLC中极为常见，大约30%～40%的亚洲患者及10%～15%的欧美患者伴有这一突变。这类患者对EGFR-TKI治疗敏感。奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，对包括伴中枢神经系统（CNS）转移的患者有效。它是晚期EGFR突变NSCLC的首选一线疗法，在术后辅助治疗中也占有金标准地位。2023年，该药已在全球取得57.99亿美元营收，是阿斯利康肿瘤管线重磅产品。

双抗有望突出重围？

虽然奥希替尼表现强劲，但也不缺竞争对手。强生的EGFR/c-MET双抗埃万妥单抗便是首个与奥希替尼“头对头”获得积极数据的产品。此前在2023 ESMO上公布的3期MARIPOSA研究显示，相比奥希替尼，埃万妥单抗联合第三代EGFR-TKI拉泽替尼一线治疗EGFR突变NSCLC，可将疾病进展或死亡风险降低30%，中位PFS延长7.1个月。在今年ASCO年会上，强生公布了这项研究的二次分析结果。数据显示，在TP53共突变、可检测到循环肿瘤DNA（ctDNA）和基线脑或肝转移等高风险亚组患者中，埃万妥单抗联合疗法相比奥希替尼能够显著改善中位PFS。来源｜ASCO摘要根据研究者得出的结论，这些高风险特征可在多达85%的患者中出现，因此这一联合疗法代表了初治EGFR突变晚期NSCLC的重要新标准治疗方法。与强生不同，康方生物的PD-1/VEGF双抗依沃西单抗选择EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变非鳞NSCLC（nsq-NSCLC）为突破口。HARMONi-A研究显示，这款双抗联合化疗与标准治疗相比，将PFS从4.8个月延长至7.1个月，降低疾病进展或死亡风险54%，并具有OS获益趋势。值得一提的是，这项试验中入组的患者85%以上接受过第三代EGFR-TKI治疗，超21%的患者有脑转移。换句话说，这些身体基础条件较差的患者也能从双抗治疗中获益。而在一线治疗PD-L1表达阳性NSCLC的HARMONi-2研究中，依沃西成为全球首个且唯一在3期头对头临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。这也让康方股价走势犹如过上车，200亿市值突然消失又快速拉回。还有一款代号为AFM24的EGFR/CD16A双抗影响力也不小，曾一度将Affimed公司股价一天拉升68.51%。 数据显示，在17例接受过化疗和PD-1/L1多线治疗失败的EGFR野生型NSCLC患者中，AFM24与PD-L1抑制剂atezolizumab联合治疗带来1例完全缓解（CR）、3例部分缓解（PR）和8例患者病情稳定（SD），中位PFS为5.9个月，其中3例缓解持续7个月以上。而在21例重度预处理的EGFR突变体（EGFRmut）NSCLC患者中，该双抗联合治疗后分别有1例CR、3例PR和6例SD。根据Affimed公司新闻稿，这些获得缓解的受试者此前已用尽所有治疗方法，对包括PD-1/L1在内的任何治疗无反应。而AFM24和atezolizumab的组合可能协同增强先天免疫和适应性免疫，从而克服对现有疗法的耐药性。相比双抗，ADC的肺癌攻坚战并不乐观。在吉利德、阿斯利康/第一三共的TROP2 ADC均未达OS主要终点的情况下，科伦博泰等能否后来居上，敬请关注ASCO后续文章。

编辑 | 戴佳凌dai.jialing@PharmaDJ.com

总第2130期