一，司美替尼介绍
1，司美替尼的身世和作用机制
司美替尼由阿斯利康和默沙东共同研发，2020年4月已在美国获批上市,目前国内已经引进，但是价位很高。司美替尼是一种口服、强效、选择性MEK1/2抑制剂，NF1基因编码神经纤维瘤蛋白，该蛋白对RAS/MAPK通路进行负调控，帮助控制细胞生长、分化和存活。NF1基因突变可能导致RAS/RAF/MEK/ERK信号途径失调，而这可能导致细胞以不受控制的方式生长、分裂和复制，并可能导致肿瘤生长。司美替尼通过抑制这条途径中的MEK酶，潜在地抑制肿瘤生长。
2，应用范围：
①皮肤和皮下神经纤维瘤——无需切除，除非有特定原因需要切除，例如疼痛、出血、影响功能或有损外观。如果出现瘙痒，抗组胺药治疗通常无效，加巴喷丁等治疗神经病理性疼痛的药物可改善瘙痒。目前正在开展试验来评估司美替尼治疗皮肤神经纤维瘤的效果，研究结果等待后续报道。
②丛状神经纤维瘤——通常累及多个神经束，匐行生长且血供丰富。患者可出现疼痛、运动功能障碍和视力丧失等多种并发症。该类患者的外科治疗和疼痛管理可能非常困难，尤其是病灶沿脊柱进行性生长并导致脊髓受压时。司美替尼是一种口服选择性MEK抑制剂，可诱导肿瘤退缩，美国FDA于2020年4月批准该药用于3岁或以上儿科患者治疗无法手术的症状性和/或进展性NF1相关的丛状神经纤维瘤。
原研版司美替尼
二，病例介绍及临床试验
1，国内病例：
1型神经纤维瘤病是由NF1基因中的一个自发突变或遗传突变引起，在婴儿中的发病率大约为三千分之一。NF1患者可能会伴有脊柱扭曲和弯曲、高血压、癫痫等并发症，也会增加患有其他癌症的风险，包括恶性脑和外周神经鞘肿瘤及白血病。该病症状在儿童早期开始，严重程度变化很大，可使预期寿命减少多达15年。
本次首例使用司美替尼的患者12岁 ，肿瘤位于颈椎旁，生长迅速，引起颈椎重度后凸，严重影响患儿活动，进一步发展可引起颈椎断裂或死亡。
“根据患者的情况，多学科会诊后发现并无其他有效的治疗方法，尝试司美替尼治疗是目前对于该患者唯一可能有效的治疗方法，且根据目前临床试验结果预测 ，患者从中获益的可能性较高。因为本药在国内引进时间不久，临床病例不多，所以该患者的治疗效果请关注后续的文章发布。
2，针对丛状神经纤维瘤的临床试验：
①Ⅰ期临床试验纳入24例无法手术的丛状神经纤维瘤儿童研究了司美替尼。这些儿童接受长期口服司美替尼治疗。所有接受治疗者的丛状神经纤维瘤体积都较基线缩小(中位缩小31%)，没有患者出现进展。部分缓解定义为肿瘤体积较基线时减小至少20%并持续至少4周，该研究确定24例患者中的17例有部分缓解，且其中15例在研究期间仍维持部分缓解。最大耐受剂量为25mg/m2。剂量限制性毒性作用包括蜂窝织炎、黏膜炎、荨麻疹、痤疮样皮疹、肌酸激酶升高和左室射血分数降低。
②Ⅱ期研究纳入了2-18岁、丛状神经纤维瘤无法手术的NF1患儿，给予口服司美替尼治疗。入组的50例患者中有36例获得了部分缓解。使用其他MEK抑制剂治疗丛状神经纤维瘤的临床试验还在进行中。一项临床试验评估了另一种MEK抑制剂mirdametinib治疗丛状神经纤维瘤的效果。在研究过程中，19例参与者中有8例的肿瘤体积减小了至少20%。
3，针对KRAS突变卵巢癌患者的临床试验：
低级别浆液性卵巢癌的一线治疗策略是手术继以放疗。但是，这种肿瘤生长缓慢，对传统化疗药物反应不佳。由于低级别浆液性卵巢癌被证明存在MEK基因突变，研究使用司美替尼靶向药促分裂原活化蛋白激酶通路的MEK1/2蛋白激酶。
研究人员给予52例患者100mg司美替尼，口服，每日2次，4周为1周期的治疗，33%的患者接受了12个或更多周期的治疗。研究开始之前，58%的患者已经接受了3轮或以上的化疗。
司美替尼使81%的患者疾病得到控制。尤其是，8例患者得到完全或部分缓解，34例疾病稳定。中位无进展生存期为11个月，63%的患者无进展生存期超过6个月。此外，患者对司美替尼耐受性良好，仅3例患者发生4级不良事件。
4，针对BRAFV600E突变黑色素瘤临床实验RO4987655是一个最近在进行I期临床试验评估的MEK抑制剂，8例NRAS突变黑色素瘤患者中，1例部分缓解PR(13%)，2例病情稳（25%）。该病例患者26岁女性，确诊黑色素瘤IIIb期后，进行了局部的切除，3年后出现了颈部局部的复发、淋巴结和胸壁的转移。基因检测显示BRAFV600E的突变，后续进行达卡巴嗪治疗失败后，开始进行司美替尼75mg治疗，bid的治疗。治疗数周后，患者胸壁肿瘤和颈部淋巴结病灶消退，变扁平，消失。在治疗4个月后，疗效评价完全缓解。
三，关于仿制药
该药上市较晚，2024年1月1日才正式纳入医保，医保的限制也很苛刻，只能用于丛状神经纤维瘤患者，而且价格也非常高，一般家庭难以承受，目前仿制药里面只有老挝卢修斯生产的司美替尼正式上市，属于全球首仿。可以很大程度上缓解经济压力。目前有不少患者找到【医有我伴】想购买仿制版的司美替尼，但是又担心效果没有原研药好，其实大家大可不必担心，仿制药上市也是要经过临床试验的，如果效果和副作用不达标，也不会审批通过，所以大家大可不必担心这方面的问题。
卢修斯版首仿
四，硫酸氢司美替尼胶囊简要说明书：
药品中文名：司美替尼
药品英文名：selumetinib
药品英文商品名：Koselugo
药品中文商品名：科赛优
靶点：MEK
规格剂量：10毫克*60粒；25毫克*60粒
生产厂家：阿斯利康制药/默沙东制药
中国上市：2023年5月国内首次获批上市
医保报销：医保乙类，2024年1月1起可以医保报销了
医保报销适应症/报销条件：用于3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的1型神经纤维瘤病（NF1）儿科患者的治疗。
各省市医保政策需要患者自行查询参保地医保政策，每个地方的报销比例有区别（一般是报销70%-90%，按医保乙类的报销比例来算），具体按照参保地医保政策执行。
适应症：用于3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤的1型神经纤维瘤病（NF1）儿科患者的治疗，成为中国首个且目前唯一获批的NF1治疗药物。
用法用量：服用方法是空腹（餐前2小时或餐后1小时），用水送服，不可掰开胶囊或咀嚼，剂量为25mg/m2每天两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
不良反应：最常见（≥40%）不良反应为呕吐（3级以上6%），皮疹（3级以上6%），腹痛，腹泻（3级以上16%），恶心（3级以上2%），皮肤干燥，疲劳，肌肉骨骼疼痛，发热（3级以上8%），痤疮样皮疹（3级以上4%），口腔炎，头痛（3级以上2%）和瘙痒。常见（≥15%）实验室检验指标异常为肌酸激酶升高（3级以上7%），AST/ALT升高（3级以上2%和4%），血脂升高（3级以上5%），血钾升高或降低（3级以上4%和2%），碱性磷酸酶升高，脂肪升高，血钠异常，血红蛋白降低（3级以上4%），中性粒细胞（3级以上4%）和淋巴细胞降低（3级以上2%）。
注意事项：
①心肌病：开始治疗前应评估射血分数，第一年每3个月评估一次，此后每6个月评估一次并根据临床情况进行评估。根据不良反应的严重程度，停药，减少剂量或永久终止司美替尼。
②眼毒性：在开始使用司美替尼之前，应在治疗期间定期进行眼科评估，以检查新的或恶化的视力变化。永久终止司美替尼的服务
③视网膜静脉阻塞。拒绝使用司美替尼进行视网膜色素上皮脱离，用光学相干断层扫描评估显示器，直到解决，并以减少的剂量恢复使用。
④胃肠道毒性：建议患者在首次出现大便稀疏后立即开始使用止泻药，并增加液体摄入量。根据不良反应的严重程度，停药，减少剂量或永久终止司美替尼。
⑤皮肤毒性：监测严重的皮疹。根据不良反应的严重程度，停药，减少剂量或永久终止司美替尼。
⑥肌酐磷酸激酶增加：肌酐磷酸激酶和横纹肌溶解可能增加。在开始司美替尼之前，治疗期间和临床上应定期获取血清肌酐磷酸激酶。如果发生的肌酐磷酸激酶升高，请评估横纹肌溶解或其他原因。根据不良反应的严重程度，停药，减少剂量或永久终止司美替尼。
⑦维生素E水平升高和出血风险：司美替尼胶囊含有维生素E，每天摄入的维生素E超过建议的或安全的限值可能会增加出血的风险。合并维生素K拮抗剂或抗血小板药物的患者可能发生出血的风险增加。
五，司美替尼注意事项
使用司美替尼治疗时应注意药物相互作用，患者如果正在接受其他药物治疗，应在使用司美替尼治疗前告知医生，由医生判断是否可以同时接受其他药物治疗。使用司美替尼治疗可能会导致眼部毒性，其症状主要有：视力模糊、畏光、白内障等等，治疗期间患者如果出现眼部问题，要及时到医院就诊。
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