β 细胞的线粒体功能障碍会导致其不成熟和胰岛素分泌受损，从而导致糖尿病。研究人员发现，受损的线粒体会引发应激反应，从而阻止这些细胞正常运作，但用药物阻断这种反应可以恢复小鼠控制血糖的能力。

线粒体应激会破坏糖尿病中胰岛素产生，但逆转这种损害可能会恢复 β 细胞功能。

线粒体对于产生为细胞提供能量并使其发挥功能至关重要。

然而，线粒体缺陷与 2 型糖尿病等疾病的发展有关。患有这种疾病的患者要么无法产生足够的胰岛素，要么无法有效利用胰腺产生的胰岛素来维持正常的血糖水平。

多项研究表明，糖尿病患者产生胰岛素的胰腺β细胞的线粒体异常，无法产生足够的能量。然而，这些研究并没有解释细胞为何会有这样的表现。

在《科学》杂志上发表的一项研究中，密歇根大学的研究人员使用小鼠证明，功能失调的线粒体会引发影响 β 细胞成熟和功能的反应。

“我们想确定哪些途径对于维持正常的线粒体功能很重要。”内科研究助理教授兼研究第一作者 Emily M. Walker 博士说。

为了实现这一目标，研究小组破坏了线粒体功能所必需的三个组成部分：DNA、用于清除受损线粒体的途径以及维持细胞内健康线粒体库的途径。

“在这三种情况下，完全相同的应激反应都被激活，导致 β 细胞变得不成熟，停止产生足够的胰岛素，并且基本上不再是 β 细胞。”Walker 博士说：“我们的研究结果表明，线粒体可以向细胞核发送信号并改变细胞的命运。”

研究人员还在人类胰岛细胞中证实了他们的发现。

他们的研究结果促使研究小组将研究范围扩大到糖尿病期间受到影响的其他细胞。

“糖尿病是一种多系统疾病——会导致体重增加、肝脏产生过多糖分、肌肉受到影响。这就是我们想研究其他组织的原因。”密歇根糖尿病研究中心主任、本研究的资深作者 Scott A. Soleimanpour 医学博士说道。

研究小组在小鼠肝细胞和脂肪储存细胞中重复了他们的实验，发现同样的应激反应被激活。两种细胞类型都无法成熟并正常运作。

Soleimanpour 表示：“虽然我们还没有测试所有可能的细胞类型，但我们相信我们的研究结果可以适用于所有受糖尿病影响的不同组织。”

研究人员发现，无论细胞类型如何，线粒体的损伤不会导致细胞死亡。

这一观察提出了一种可能性：如果他们能够逆转损伤，细胞就能正常运作。

为此，他们使用了一种名为 ISRIB 的药物来阻断应激反应。他们发现，四周后，β 细胞恢复了控制小鼠血糖水平的能力。

“失去 β 细胞是患上 2 型糖尿病的最直接途径。通过我们的研究，我们现在可以解释可能发生的情况，以及我们如何进行干预和解决根本原因。”Soleimanpour 说道。

该团队正在进一步剖析被破坏的细胞通路，并希望能够在糖尿病患者的细胞样本中复制他们的结果。

资助：突破性 T1D、美国国立卫生研究院、退伍军人事务部、美国糖尿病协会。

参考文献：“逆行线粒体信号控制代谢组织的身份和成熟度”，作者：Emily M. Walker、Gemma L. Pearson、Nathan Lawlor、Ava M. Stendahl、Anne Lietzke、Vaibhav Sidarala、Jie Zhu、Tracy Stromer、Emma C. Reck、Jin Li、Elena Levi-D'Ancona、Mabelle B. Pasmooij、Dre L. Hubers、Aaron Renberg、Kawthar Mohamed、Vishal S. Parekh、Irina X. Zhang、Benjamin Thompson、Deqiang Zhang、Sarah A. Ware、Leena Haataja、Nathan Qi、Stephen CJ Parker、Peter Arvan、Lei Yin、Brett A. Kaufman、Leslie S. Satin、Lori Sussel、Michael L. Stitzel 和 Scott A. Soleimanpour，2025 年 2 月 6 日，《科学》。DOI: 10.1126/science.adf2034

来源：密歇根医学院 - 密歇根大学

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