克雷佩林二分法（Kraepelinian dichotomy）历史上对于区分精神病性疾病和情感性疾病的重要性是无可争议的。然而，现代的遗传学研究则支持了一种更加细致的观点，认为情绪障碍与精神病性障碍之间存在谱系关系。情绪障碍与精神病性障碍的共病现象很常见，且常常会出现从重度抑郁症（MDD）转变为双相情感障碍（BD）或精神分裂症（SCZ）的诊断转换。关于这些障碍之间的基因重叠的证据，包括家族聚集现象和通过常见单核苷酸多态性（SNP）估算的中高程度的遗传相关性，例如，SCZ与BD的遗传相关系数为0.68，MDD与BD为0.44，MDD与SCZ为0.32。一项近期的研究发现，情绪障碍与精神病性精神病学特征的两种跨诊断基因易感性之间有中等相关性（0.42）。此外，具有情绪和精神病症状的特定临床诊断，如精神性MDD，对于阐明这一谱系的复杂性具有重要意义。
精神性MDD是重度抑郁症的一个独特亚型，特点是严重的抑郁症状和精神病性特征，如妄想或幻觉，这些症状仅在情绪发作期间出现。尽管其临床意义重大，但由于精神性MDD的罕见性（终生患病率不到1%），佳学基因检测对于其遗传基础的理解仍然有限。以往的遗传研究，通常病例数少于500例，未能得出关于家族聚集和共聚集的结论。一项双胞胎研究估计了约200对双胞胎的遗传度。最近的研究使用注册数据表明，精神性MDD与重度抑郁症在家族遗传风险评分方面相似，但与双相情感障碍和精神分裂症相比，精神性MDD的遗传风险评分较高。这些发现促使当前研究进一步探讨情绪障碍和精神病性障碍与精神性MDD之间的遗传关联。
佳学基因解码利用来自瑞典和丹麦的全国性注册数据，分析了超过1万例精神性MDD病例，旨在研究精神性MDD的遗传基础，并量化其与其他精神障碍，特别是情绪-精神病谱系内障碍的遗传重叠。此外，佳学基因检测还从英国生物库和瑞典临床队列中识别了约3万例已基因分型的MDD病例，进一步探讨了导致MDD患者发展为精神性MDD的遗传风险因素。
方法佳学基因检测应用了多种统计方法来分析不同的数据来源（见表1）。佳学基因检测从瑞典和丹麦的家系信息中估算了以下内容：1）精神性MDD的家族聚集，2）精神性MDD与其他精神障碍的家族共聚集，3）家系遗传度，4）与其他精神障碍的遗传相关性。在英国生物库和瑞典临床队列的基因型数据中，佳学基因检测通过多基因风险评分（PRS）比较了精神性MDD和非精神性MDD病例的常见变异负担。
表格1.分析概览家族（共）聚集精神性MDD的家族聚集，与所有MDD的家族聚集进行比较瑞典 + 丹麦注册数据- 全同胞、半同胞、表亲- 从广义估计方程（GEE）计算比值比（OR）- 通过将家庭作为聚类来计算稳健标准误差- 元分析精神性MDD与MDD、精神分裂症（SCZ/SAD）、双相障碍、精神病性障碍的家族共聚集遗传度（h2）精神性MDD的遗传度，与所有MDD的遗传度进行比较瑞典 + 丹麦注册数据- 全同胞 – 表亲- 结构方程建模- 通过自助法（Bootstrapping）计算置信区间- 元分析遗传相关性（rg）精神性MDD与非精神性MDD的遗传相关性，以及与其他精神特征的遗传相关性多基因风险评分（PRS）精神性MDD与非精神性MDD相比，MDD、精神分裂症、双相障碍的PRS与精神性MDD的关联（OR）英国生物库 PREFECT- 逻辑回归对比精神性MDD与非精神性MDD- 元分析分析类型估计值数据方法注：MDD：重度抑郁症，SCZ：精神分裂症，PRS：多基因风险评分，OR：比值比，PREFECT：电休克治疗预测因子
数据与人群注册数据为了进行家系分析，佳学基因检测使用了瑞典和丹麦的类似全国性注册数据。通过国家患者注册（NPR）中的住院和门诊记录，识别出重度抑郁症（MDD）及其他精神障碍的个体。佳学基因检测选择了类似的出生队列，瑞典为1958年至1993年，丹麦为1958年至1996年，跟踪至2013年底和2016年底，分别在两个国家进行。佳学基因检测使用死亡原因登记和总人口登记，以排除在20岁之前死亡或迁移的个体，从而确保适当的随访。通过多代注册，佳学基因检测根据生物学父母的个人识别号码识别出了兄弟姐妹。为了减少出生年份间临床诊断差异带来的队列效应，佳学基因检测排除了出生相隔超过十年的兄弟姐妹对。
基因型数据在多基因风险评分（PRS）分析中，佳学基因检测使用了来自英国生物库和PREFECT研究的欧洲血统个体的基因型数据。英国生物库招募了超过50万名年龄在37至73岁之间的英国成年人，基因型数据在质量控制和填补后可用。PREFECT研究包括了2013年至2017年期间接受电休克治疗（ECT）并在瑞典国家ECT质量登记中注册的2904名个体。DNA样本从血液中提取，并使用Illumina GSA-MD阵列（v1）进行基因分型。
表型佳学基因检测使用ICD编码定义了精神障碍（见eTables S1和S2）。MDD病例被定义为在注册和PREFECT数据中接受过任何MDD诊断的住院或门诊患者。在英国生物库数据中，MDD通过住院医院记录中的诊断进行定义。在MDD病例中，佳学基因检测通过至少有一次精神性MDD诊断（ICD-10编码F32.3或F33.3）来识别精神性MDD。佳学基因检测没有排除BD、SCZ或精神分裂症样障碍（SAD）的专家诊断，因为排除这些病例会限制对诊断转换的研究，这对于表型特征的分析至关重要。非精神性MDD包括没有任何精神性MDD诊断的个体。
作为敏感性分析，佳学基因检测采用了与之前研究相同的精神性MDD限制性定义，排除了所有MDD病例中的BD，并进一步排除了精神性MDD病例中的SCZ和SAD，以减少BD、SCZ或SAD的影响。
统计分析佳学基因检测通过描述在精神性MDD和非精神性MDD组中，诊断为精神分裂症（SCZ/SAD）、双相情感障碍（BD）或其他非情感性精神病性障碍（即ICD-10编码F2，排除F20、F25以及等效ICD-8/9编码）的人群百分比，来研究精神性MDD及其与情绪-精神病障碍的关系。还描述了每组中接受抗精神病药物（ATC编码N05A）和电休克治疗（ECT）（手术编码9218，V9218，DA006，DA024，DA025）的比例。
家族聚集与共聚集佳学基因检测研究了精神性MDD的家族聚集及其与MDD、精神分裂症/情感性精神病（SCZ/SAD）、双相情感障碍（BD）以及所有精神病性障碍的共聚集。对于每种类型的亲属（全同胞、半同胞和表亲），佳学基因检测计算了如果患有精神性MDD的先证者与没有精神性MDD的先证者相比，亲属患精神性MDD（聚集）或其他障碍（共聚集）的比值比（OR）。通过使用广义估计方程（gee()函数，R drgee包）对性别和出生年份进行调整，估计了OR值。为了考虑由于包括所有亲属对而导致的观察值之间的非独立性，佳学基因检测通过在模型中将家庭作为聚类来估算稳健标准误差（SE）（见eMethods 3）。为纠正多重检验问题，佳学基因检测使用了Bonferroni校正，将p值阈值调整为0.05/检验数量。
家系遗传度（h2）与遗传相关性（rg）佳学基因检测应用结构方程模型（R OpenMx 2.19.8）估算遗传度（h2）和遗传相关性（rg）。为了最大化一致病例对的数量，佳学基因检测对全同胞和表亲进行了对比，这是佳学基因检测人群中亲属对的主要类型。使用方差和协方差矩阵估算加性遗传（A）、共享环境（C）和独特环境（E）。所有模型都假设没有基因和环境效应之间的交互作用。假设全同胞共享50%的A和100%的C，而表亲则共享12.5%的A和没有C。使用Bootstrap重抽样方法（1000次重复）估算SE。对于h2，佳学基因检测使用加权最小二乘法（WLS）拟合ACE和AE模型，并将AE模型作为主要结果呈现。对于非互斥特征（即一个人可以同时具备两个特征）的遗传相关性（rg），佳学基因检测拟合了类似的ACE和AE模型，并使用卡方检验比较模型的拟合度。对于互斥特征（例如，精神性与非精神性MDD）的遗传相关性，佳学基因检测使用最大似然（ML）估计量，并使用似然比检验比较模型的拟合度（见eMethods 4）。
多基因风险评分（PRS）佳学基因检测在英国生物库和PREFECT样本中，使用最新的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计计算了MDD、SCZ、BD、BD I型和II型的PRS。为了避免发现GWAS与目标样本之间的潜在样本重叠，佳学基因检测排除了发现GWAS中相关的种群（见eTable S3）。佳学基因检测进一步筛选了重复的SNPs、稀有变异（MAF < 0.01）、低质量的填补SNPs（如果有，INFO评分<0.9），并移除了主要组织相容性复合体区域（chr6:28–34 Mb）。佳学基因检测使用GCTB中的SBayesR重新调整SNP效应，同时考虑连锁不平衡，然后使用PLINK 2.0计算PRS。每个PRS在分析前进行了标准化。在逻辑回归模型中，佳学基因检测估算了每个标准差（SD）PRS增加所关联的OR，并对性别、数据收集时的年龄和前五个基因主成分进行了调整。佳学基因检测运行了单变量模型（即分别测试每个PRS）和多变量模型（即在一个模型中相互调整PRS）。
元分析每个数据集的估算值随后使用固定效应模型进行元分析（见eMethods 6）。元分析结果作为主要发现报告在正文中。
敏感性分析佳学基因检测进行了几项敏感性分析，采用了限制性定义的精神性MDD（见表型部分），包括在瑞典样本中的遗传度和遗传相关性估算，以及在所有基因分型样本中的PRS关联分析。此外，佳学基因检测还在英国生物库中对严重MDD病例进行了敏感性分析（即比较精神性MDD [F32.3/F33.3]与严重非精神性MDD [F32.2/F33.2]）。
结果佳学基因检测纳入了来自瑞典和丹麦的超过510万名个体（表2），其中49%为女性，随访结束时年龄范围为20至59岁。瑞典的专科治疗MDD患病率为5.5%，丹麦为4.5%。佳学基因检测共识别出10,172例精神性MDD病例（瑞典为3.3%的MDD病例，丹麦为5.2%），两国的总体患病率约为0.2%（表2，eTable S4a）。在PREFECT和UK-Biobank的基因分型队列中，佳学基因检测共识别出29,285例MDD和1,288例精神性MDD。由于精神性MDD是接受电休克治疗（ECT）的适应症，PREFECT中的精神性MDD比例远高于其他队列。
表2. 样本大小和人群特征总样本数3,171,2811,947,3912,892接受ECT治疗的MDD26,393 MDD女性比例 (%)1,540,294 (48.57%)953,276 (48.95%)1,802 (62.31%)16,691 (63.24%)随访结束时的年龄平均37.44岁，标准差9.86岁，范围21-55平均39.71岁，标准差11.15岁，范围20-59平均53.73岁，标准差16.34岁平均56.63岁，标准差8.04岁MDD（ICD 8,9,10）患病率（占研究人群的比例）173,742 (5.48%)88,497 (4.54%)2,892b26,393bMDD（ICD 10）患病率（占研究人群的比例）168,186 (5.30%)87,940 (4.52%)精神性MDD（占所有MDDa的比例）5,597 (3.33%)4,575 (5.20%)746 (25.80%)542 (2.05%)精神性MDD（占研究人群的比例）5,597 (0.18%)4,575 (0.23%)––瑞典注册数据丹麦注册数据PREFECTUK-Biobank注释：
MDD：重性抑郁症
SD：标准差
PREFECT：电休克治疗预测因素研究
ECT：电休克治疗
ICD：国际疾病分类
a：占所有MDD ICD 10病例的比例。b：仅使用ICD 10编码定义。
佳学基因检测在瑞典和丹麦人群中研究了精神性MDD的表型。大多数病例没有SCZ/SAD、BD或其他精神性疾病的终生诊断。少部分病例在首次MDD诊断之前已经有这些其他诊断。与非精神性MDD相比，佳学基因检测发现精神性MDD转为SCZ/SAD（15.9%）、BD（17.4%）和其他精神性疾病（21.9%）的比例较高（图1，eTable S4b）。在治疗方面（仅瑞典数据），精神性MDD患者使用抗精神病药物的概率是非精神性MDD患者的三倍（分别为73.86%和23.92%），并且接受电休克治疗的比例显著更高（14.65%对1.86%）。
图1：精神性/非精神性重性抑郁症（MDD）与其他精神性疾病之间的转换。Sankey图展示了在首次MDD诊断之前和之后，分别为精神性和非精神性MDD群体中，诊断为双相障碍、精神分裂症/情感性精神分裂症和其他精神性疾病（不包括BD/SCZ/SAD）的个体比例。链接的宽度表示这些精神性疾病在精神性/非精神性MDD群体中的比例。各组之间是非互斥的。BD：双相障碍，SCZ/SAD：精神分裂症/情感性精神分裂症，精神性疾病：精神障碍。
精神性重性抑郁症在家庭内聚集，并与其他精神性特征共聚集佳学基因检测提取了2,574,835对全兄妹、512,084对半兄妹和6,326,866对表亲（相符/不相符的配对数见eTable S5）。分析分别针对瑞典和丹麦的数据进行，结果普遍得到相似的估计值（见eTables S6和S7）。精神性重性抑郁症在家庭内聚集，意味着患有精神性重性抑郁症的个体的亲属患相同病症的风险较高。家庭风险随着遗传关系的亲密程度而增加：表亲的比值比（OR）为1.33（95% CI = 0.92–1.92），半兄妹为2.88（95% CI = 1.69–4.90），全兄妹为3.97（95% CI = 3.07–5.13），提示存在遗传影响。对于全兄妹和半兄妹，精神性重性抑郁症的OR几乎是所有MDD的两倍（经过Bonferroni修正后的p值 < 0.017）（图2a；eTable S6）。
a. 精神性重性抑郁症（MDD）与所有重性抑郁症（MDD）的家庭聚集；b. 精神性重性抑郁症与MDD、精神分裂症/分裂情感性障碍（SCZ/SAD）、双相情感障碍（BD）以及所有精神障碍在家庭内的共聚集，分别针对全兄妹、半兄妹和表亲。条形图和点表示比值比（OR），误差条表示估计值的95%置信区间（CI）。颜色代表兄妹类型。结合瑞典和丹麦的元分析结果。MDD: 重性抑郁症，SCZ/SAD: 精神分裂症/分裂情感性障碍，BD: 双相情感障碍，FS: 全兄妹，HS: 半兄妹，CS: 表亲。
佳学基因检测观察到精神性重性抑郁症（MDD）与其他精神障碍（包括MDD、精神分裂症/分裂情感性障碍（SCZ/SAD）、双相情感障碍（BD）以及所有精神障碍）之间存在家庭共聚集现象。患有精神性MDD的个体的亲属患所有研究中的障碍的风险显著增加，且随着遗传关系的亲近，风险逐渐增加（表亲的OR范围为1.18至1.41，半兄妹为1.45至1.76，全兄妹为2.32至3.01），这也表明这些共聚集现象受遗传影响（图2b，eTable S7）。
精神性MDD与精神分裂症或分裂情感性障碍具有较高的遗传相关性佳学基因检测通过对比全兄妹和表亲来估算遗传度和遗传相关性（eTable S8中的组内相关性）。从ACE模型估算的共同环境成分（C）在瑞典（0.02%，p值 = 0.998，测试C = 0）和丹麦（3.59%，p值 = 0.824，测试C = 0）数据中均未显著不同于零。精神性MDD的遗传度（h2）通过AE模型估算为30.17%（95% CI 23.53–36.80%），低于所有MDD的遗传度（40.05%，95% CI 39.12–40.99%）；然而，国家特定估算中存在异质性（eTable S9和S10）。在敏感性分析中，佳学基因检测发现对限制性定义的h2较低（22.92%，95% CI 7.53–35.58%）。由于观察到的配对病例较少，置信区间与主定义重叠，但较宽（eTable S16和S17）。
为了评估情绪-精神障碍谱系内不同障碍之间的遗传相关性（rg），佳学基因检测估算了精神性与非精神性MDD之间的遗传相关性，以及它们与SCZ/SAD和BD的遗传相关性。佳学基因检测将这些估算与已知的SCZ/SAD与BD之间的遗传相关性（0.53）进行对比。精神性和非精神性MDD之间的遗传相关性很高，但与1不同（0.82，95% CI 0.73–0.92，p值 = 1.66∗10−4，测试rg = 1）。精神性MDD与SCZ/SAD（0.67，95% CI 0.55–0.79）和BD（0.64，95% CI 0.41–0.86）具有中到高的遗传相关性。与非精神性MDD相比，精神性MDD与SCZ/SAD的遗传相关性显著较高（0.67对0.46，p值 = 7.55∗10−4），而与BD的遗传相关性则更为相似（0.64对0.70，p值 = 0.06）（图3a，eTable S11和S13）。这些结果在排除BD和SCZ/SAD的精神性MDD限制性定义中也类似（eTable S18）。例如，精神性MDD和非精神性MDD与SCZ/SAD的遗传相关性分别为0.62和0.39。限制性定义下，精神性MDD与BD的遗传相关性较低，尽管置信区间较大（0.37，95% CI = 0.14–1.00）。
a. 精神性与非精神性MDD之间的遗传相关性，以及它们与精神分裂症和双相情感障碍的相关性。与精神分裂症/分裂情感性障碍和双相情感障碍的遗传相关性。箭头的颜色和宽度表示估计值的大小。b. 与其他精神特征的遗传相关性。与其他精神特征的遗传相关性。彩色形状表示点估计，误差条表示95%置信区间。估算结果来自AE模型，95%置信区间来自Bootstrap重采样分析（1000次重复）。MDD：重性抑郁症，SCZ/SAD：精神分裂症/分裂情感性障碍，BD：双相情感障碍，OCD：强迫症，PTSD：创伤后应激障碍，ASD：自闭症谱系障碍，ADHD：注意力缺陷多动障碍。
接下来，佳学基因检测估算了精神性MDD与其他精神障碍的遗传相关性（rg），并将其与所有MDD（>95%为非精神性MDD）、精神分裂症/分裂情感性障碍（SCZ/SAD）和双相情感障碍（BD）的相应遗传相关性进行了比较。精神性MDD与其他精神障碍之间的遗传相关性为中等到高（范围0.35–0.75）。与所有MDD相比，精神性MDD与其他精神障碍的遗传相关性较低，尽管许多障碍的置信区间（CIs）重叠。值得注意的是，精神性MDD与创伤后应激障碍（PTSD）、物质使用障碍和注意力缺陷多动障碍（ADHD）的遗传相关性显著低于所有MDD的相应估计值，但与精神分裂症/分裂情感性障碍和双相情感障碍的估计值更为相似（图3b，eTables S12和S13）。
相比于非精神性MDD，精神性MDD具有更高的精神分裂症（SCZ）和双相情感障碍I型（BD type-I）的多基因风险评分（PRS）负担佳学基因检测进一步探讨了在所有MDD病例中，哪些PRS使个体更容易发展为精神性MDD。为此，佳学基因检测使用最新的MDD、精神分裂症（SCZ）和双相情感障碍（BD，包括I型和II型）的全基因组关联研究（GWAS）数据，分别为PREFECT和UK-Biobank样本计算了PRS。佳学基因检测比较了具有和不具有精神特征的MDD病例之间的这些PRS（即病例间比较）。
在单变量模型中，较高的这些精神障碍的PRS与精神性MDD的发生风险增加相关，除MDD和双相情感障碍II型的PRS外（eTable S14a）。最高的比值比（OR）出现在双相情感障碍I型（OR = 1.33，95% CI 1.25–1.41），其次是精神分裂症（OR = 1.30，95% CI 1.23–1.38）和所有双相情感障碍（OR = 1.28，95% CI 1.20–1.36）。有趣的是，MDD的PRS与精神性MDD的风险较低相关（OR = 0.93，95% CI 0.88–0.99）。
考虑到这些障碍之间的遗传相关性，佳学基因检测在联合模型中检验了PRS。与单变量结果类似，精神性MDD个体的精神分裂症和双相情感障碍的PRS均高于非精神性MDD个体。具体而言，精神分裂症或双相情感障碍PRS的每标准差（SD）增加，与精神性MDD的发生风险增加21-23%相关。对于双相情感障碍亚型，双相情感障碍I型的PRS与精神性MDD的风险增加相关（OR = 1.26，95% CI = 1.18–1.35），而双相情感障碍II型的PRS则未显著相关（OR = 0.97，95% CI = 0.91–1.03）（图4，eTable S14a）。
森林图展示了精神分裂症、双相情感障碍、MDD和精神性MDD的PRS之间的关联。结果来自联合模型，包括多个障碍的PRS和协变量。黑色方块和误差条表示与PRS增加1标准差相关的精神性MDD发生的比值比（OR）和95%置信区间（CI），分别展示了PREFECT和UK-Biobank数据。彩色菱形表示联合估计值。MDD：重性抑郁障碍，BD：双相情感障碍。
在调整了精神分裂症（SCZ）和双相情感障碍（BD）的PRS后，精神性MDD个体的MDD PRS低于非精神性MDD。MDD PRS每增加1标准差，与精神性MDD的发生风险降低相关（OR = 0.87，95% CI = 0.82–0.93）（图4）。敏感性分析显示，在限制性定义下的精神性MDD也得到了类似的结果（eTable S19a）。此外，在将精神性MDD与严重非精神性MDD进行比较时，所有PRS的OR仅略微减弱，表明观察到的遗传关联不仅仅归因于精神性和非精神性MDD之间的严重程度差异（eTables S14b和S19b）。
