周一，在丹佛举行的逆转录病毒和机会性感染会议（CROI 2024）上公布了两种具有每周一次口服给药潜力的抗逆转录病毒药物。

新药已经进行了I期研究，确定了适当的剂量，并淘汰了具有严重副作用的药物。在可用于处方之前，药物要经过另外两个阶段的测试，以确定其疗效、剂量和安全性。在这些开发阶段，许多产品被搁置一旁，要么是因为出现了意想不到的问题，要么是制药公司的商业重点发生了变化。

新药可能需要三到五年的时间才能完成这些阶段的测试，因此本周介绍的抗逆转录病毒药物不太可能在不久的将来改变抗逆转录病毒治疗的模式。但它们确实清楚地表明了制药公司在抗逆转录病毒药物市场的发展方向——治疗和PrEP（预防HIV的常规药物）的给药频率降低。

MK-8527是默沙东公司正在开发的一种新的核苷逆转录酶易位抑制剂，与islatravir是同一类型的抗逆转录病毒药物。默克公司曾希望islatravir可以开发为每周或每月一次的抗逆转录病毒药物，但在长效剂量所需的较高剂量下，islatravir会导致淋巴细胞（白细胞）的损失。默克公司目前正在开发MK-8527，作为每周一次的治疗药物和每月一次的PrEP药物。

默克公司的Russ Carstens教授介绍了两项1期安全性和有效性研究的结果，该研究对象是37名以前未经治疗的HIV感染者，对核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂没有耐药性。这些研究测试了单次给药后七天五次剂量（0.25mg、0.5mg、1mg、3mg或10mg）的病毒学功效。病毒载量降低范围从0.25mg剂量下的-0.80log，0.5mg剂量和1mg剂量下的-1.39log到1mg剂量下的-1.66log和10mg的-1.39log。

两项针对非HIV人群的研究测试了单剂量和多剂量的药代动力学。在试验 A 中，34 人接受了 0.5mg 至 200mg 的单次递增剂量。研究表明，5mg及以上的剂量导致细胞内浓度高于针对野生型HIV-1的抗病毒活性阈值。禁食状态和高脂肪膳食后的剂量比较表明，尽管高脂肪膳食降低了血浆浓度，但它导致 MK-8527 三磷酸的细胞内浓度在给药后 7 天内增加了 58%。

在试验B中，四组（每组8名未感染HIV）的人被随机分配接受三剂MK-8527，间隔一周或安慰剂，每组接受更高的剂量，从5mg到40mg。第三次给药后，MK-8527的半衰期从216小时到291小时不等，具体取决于剂量，这导致默克公司的研究人员得出结论，药代动力学特征支持每周一次给药，并且可能以更长的间隔给药。

药物相关不良事件为轻度或中度，在试验A中发生率为14%，在试验B中发生率为34%，在实验室测试中未观察到与剂量相关的变化，如胆固醇、肝酶或肾功能。Carstens教授在问答环节中说，根据先前用于分析islatravir如何引起淋巴细胞丢失的临床前测试，选择用于开发的剂量预计不会具有淋巴细胞毒性。

GS-1720 是一种每周一次的整合酶抑制剂，口服。GS-1720可能与lenacapavir联合使用，lenacapavir是一种长效HIV衣壳抑制剂，已被批准为Sunlenca。吉利德科学公司还有其他几种长效药物处于早期开发阶段，包括第二种口服衣壳抑制剂（GS-4182）和一种适合每周一次给药的口服NNRTI（GS-5894）。

在 CROI 2024 上，辛辛那提大学的 Carl Fichtenbaum 博士介绍了针对 HIV 感染者的 1b 期安全性和有效性研究以及针对非 HIV 感染者的 1a 期安全性和药代动力学研究的结果。

在 1a 期研究中，评估了 8 人中高达 1350 毫克的递增剂量的耐受性和药代动力学半衰期（药物浓度从峰值水平下降一半的时间）。研究发现，单次服用450mg后，药物浓度下降一半需要中位数9.4天，支持每周一次给药。

1b 期研究测试了四种单剂量的 GS-1720（30 毫克、150 毫克、450 毫克、900 毫克）对 HIV 感染者的安全性和抗病毒活性。每剂在七名参与者中进行了测试。如果病毒载量在 5000 到 500,000 之间，并且之前未经治疗或停止治疗至少 12 周并且之前没有任何整合酶抑制剂治疗经验，则有资格参加该研究。

该研究测量了给药后从基线到第 11 天病毒载量的变化。

研究参与者的中位年龄为33岁，28人中有23人以前未接受过治疗，中位基线病毒载量为4.9 log10份数/毫升。

第 11 天的病毒载量降低范围为 -1.74log（30mg 剂量）和 -2.18log（150mg）至 -2.44log （450mg 剂量）和 -2.37log 900mg 剂量。所有接受450mg或900mg剂量的参与者的病毒载量至少降低了-1.5log。

30mg 和 900mg 队列的耐药性测试显示，在第 11 天，病毒分离株中没有整合酶抑制剂耐药突变的证据。在30mg队列中发生了一例无耐药性的病毒反弹。150mg 和 450mg 队列的耐药性测试正在进行中。

未报告严重药物相关不良事件（3级或以上）。两名接受 30 毫克和 150 毫克剂量的参与者经历了 3 级实验室事件（一例肌酐升高和两例肌酐清除率降低）。

周三，还公布了每周一次的双重治疗组合的结果，该组合在临床试验过程中略微领先。在这项小型 II 期研究中，Islatravir 和 lenacapavir 每 7 天服用一次药丸。

References

Carstens RP et al. Single dose administration of MK-8527, a novel nRTTI, in adults with HIV-1. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 115, 2024.

Gillespie G et al. Safety and pharmacokinetics of MK-8527, a novel nRTTI, in adults without HIV. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 129, 2024.

Fichtenbaum CJ et al. Antiviral activity, safety, and pharmacokinetics of GS-1720: a novel weekly oral InSTI. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 116, 2024.

ReferencesCarstens RP et al. Single dose administration of MK-8527, a novel nRTTI, in adults with HIV-1. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 115, 2024.Gillespie G et al. Safety and pharmacokinetics of MK-8527, a novel nRTTI, in adults without HIV. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 129, 2024.Fichtenbaum CJ et al. Antiviral activity, safety, and pharmacokinetics of GS-1720: a novel weekly oral InSTI. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 116, 2024.