引言
慢性阻塞性肺疾病（COPD）的特征是即使在戒烟后仍持续存在气道炎症。中性粒细胞胞外陷阱（NET）与COPD的严重程度和短期香烟烟雾（CS）诱发的急性气道炎症有关。然而，NETs是否以及如何导致COPD的持续性气道炎症仍不清楚。
2024年6月17日，四川大学文富强团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 发表题为“DNA of neutrophil extracellular traps promote NF-κB-dependent autoimmunity via cGAS/TLR9 in chronic obstructive pulmonary disease”的研究论文，该研究本研究旨在阐明COPD中NET的免疫调节机制，采用人中性粒细胞、气道上皮细胞（AEC）、树突状细胞（DC）和长期CS诱导的 COPD 小鼠模型，以及环磷酸鸟苷-单磷酸腺苷合酶和 toll样受体9敲除小鼠（cGAS−/−，TLR9−/−)；此外，还检查了 COPD 患者的支气管肺泡灌洗液（BALF）。COPD患者的中性粒细胞由于线粒体呼吸链功能障碍而释放更多的香烟烟雾提取物(CSE)诱导的NETs (CSE-NETs)。这些含有氧化损伤DNA (NETs-DNA)的CSE-NETs促进AECs增殖，核因子-κB (NF-κB)活化，NF-κB依赖性细胞因子和i型干扰素的产生，以及DC成熟，这些作用被沉默/抑制cGAS/TLR9所改善/逆转。
在COPD小鼠模型中，通过cGAS−/−和TLR9−/−小鼠阻断NETs- DNA感知，使用mitoTEMPO抑制NETosis，以及使用DNase-I降解NETs- dna，可以减少NETs浸润、气道炎症、NF-κB活化和NF-κB依赖性细胞因子，但不能通过IFN-α/β受体降解减少i型干扰素。COPD吸烟者BALF中升高的NETs成分(髓过氧化物酶和中性粒细胞弹性蛋白酶活性)与疾病严重程度和NF-κ b依赖性细胞因子水平相关，但与i型干扰素水平无关。总之，NETs-DNA在长期 CS暴露诱导的COPD中通过cGAS/TLR9促进 NF-κB依赖性自身免疫。因此，靶向NETs-DNA和cGAS/TLR9成为缓解COPD持续性气道炎症的潜在策略。
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球发病率和死亡率的主要原因。香烟烟雾（CS）是 COPD 的主要危险因素。CS诱导异常炎症反应，其特征是从循环中募集的中性粒细胞、巨噬细胞以及T和B淋巴细胞增加。这些炎症细胞与肺结构细胞一起分泌多种促炎细胞因子以诱导慢性气道炎症，这从根本上推动了COPD的组织损伤。抗炎被认为是COPD治疗的主流策略。支气管扩张剂，无论是作为独立药物还是与抗炎药联合使用，都是 COPD 患者药物治疗的基石。然而，单独使用ICS并不能减缓COPD患者肺功能下降的速度。此外，与短期 CS 暴露引起的短暂性急性气道炎症相比，在COPD中观察到的气道炎症即使在戒烟后仍然存在，表明当前治疗的疗效受到持续性气道炎症的限制。然而，研究人员尚未完全阐明其潜在机制。持续性气道炎症的一个关键方面在于先天免疫系统和适应性免疫系统之间复杂的相互作用引起的延迟免疫反应，特别是对病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式 （DAMP）的反应。由于CS暴露、氧化应激诱导的细胞凋亡和肺泡巨噬细胞吞噬作用受损的有害物质，DAMP 在COPD中显着增加。模式识别受体（PRR），可识别这些DAMP并启动信号级联反应，通常最终导致COPD中的核因子κB（NF-κB）激活。一旦激活，NF-κB就会转移到AEC和肺泡巨噬细胞内的细胞核，刺激炎性细胞因子基因的转录。这些细胞因子和干扰素通过募集和激活中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞进一步延续和加剧气道炎症。此外，病毒感染，可以通过其被TLR和cGAS识别的持久DNA来放大炎症，从而通过NF-κB途径进一步刺激细胞因子的产生。
香烟烟雾提取物(CSE)诱导人外周血中性粒细胞(hPBNs)释放中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)，且呈剂量和时间依赖性（Credit: Signal Transduction and Targeted Therapy）
另一方面，有证据表明慢性阻塞性肺病病理学中存在自身免疫因素，其中肺组织凋亡和坏死释放的自身DNA可能通过TLR和cGAS激活引发不适当的免疫反应，从而导致持续的气道炎症。最近，研究越来越多地强调中性粒细胞胞外陷阱（NET），这是一种由中性粒细胞释放的自身DNA组成的网状结构，是COPD发病机制的积极贡献者：（1）临床上，稳定型和加重型COPD患者的诱导痰液显示NET水平升高，这与气流受限的严重程度和微生物群多样性有关；（2）在体外，CS 提取物（CSE）能够在人类身上诱导 NETosis；(3)经佛波酯(PMA)和IL-8刺激后的NETs对人原代AECs和AECs细胞系具有细胞毒性；(4) PMA、尿酸(UA)和MSU -可促进AECs表达NETs，而IL-8可抑制AECs表达IL-8和IL-6；(5) CSE诱导的NETs (CSE-NETs)激活髓样树突状细胞(DCs)的成熟，以启动T细胞介导的免疫反应 (6)在体内，NETs或自身DNA与短期cs处理的小鼠急性气道炎症的发展有关。因此，NETs通过影响AECs和DCs的功能参与cs诱导的短期急性气道炎症。然而，研究人员尚未研究NETs的DNA成分(NETs-DNA)通过启动自身免疫反应在COPD持续气道炎症中的作用。该研究检测了NET是否以及如何促进长期CS诱导的COPD，重点关注NETs-DNA 对AEC的免疫调节作用，以及NET和靶向通路作为治疗靶点的作用，以缓解COPD中的持续性气道炎症。参考文献
https://doi.org/10.1038/s41392-024-01881-6
责编|探索君
排版|探索君
文章来源|“iNature”
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