9月17日，在春雷社举办的「2022年产品经理沙龙 · 广州站」上，深圳茵诺思生物医药有限公司创始人刘琦做了《化妆品抗衰老原料技术与展望》主题演讲。在成分党2.0时代，原料已经成为功效品牌们的必争之地，立足于前沿技术出发，刘琦博士提出了对于原料创新的展望。

此前春雷社也专访过刘琦博士，解析了抗衰市场上热门的多肽成分（78种肽原料应用深度解析，抗敏、防脱生发黑发、美白将成新蓝海？| 肽专辑）。以下是根据刘琦博士的演讲内容整理，包括热门抗衰功效原料的现状、原料创新的研发方向以及小分子天然产物的应用前景。

Part 01

功效原料的剖析与展望

目前市场上热门的功效原料可以划分为小分子类、多肽、天然产物和发酵类，如下图所示：

化妆品中的功效成分，大部分都是小分子化合物，天然产物或者天然产物的衍生物。很多小分子化合物，如维生素C、生育酚、麦角硫因、铜肽、肌肽等本身就是天然产物。

从药物化学的角度来讲，分子的结构决定了它的功效。如视黄醇、虾青素、辅酶Q10、麦角硫因等都是很好抗氧化成分，但是结构本身决定这类原料更容易氧化，需要化妆品配方师做好配方稳定性。

多肽类中，有大家熟悉的铜肽、乙酰基六肽-8（六胜肽）、棕榈酰五肽-4（五胜肽）、脱羧肌肽等。其中，脱羧肌肽在近两年来的声量增长较快，从分子结构上来看，它比肌肽少了一个羧基，不易被酶降解，分子更加稳定，具有抗自由基和抗糖化的效果，表现优于肌肽。

棕榈酰五肽-4则是胶原蛋白的结构片段，经过对多肽结构棕榈酰化的修饰，提高皮肤的促渗性。

对多肽的结构进行乙酰化、棕榈酰化、肉豆蔻酰化等，就是为了提高其透皮性和稳定性。化妆品需要解决功效成分透皮性的问题，与添加促渗剂相比，我个人认为，通过优化分子结构，来增加其透皮性能是更安全有效的手段。

在2021年版的国家化妆品目录和使用目录中有78种多肽，以下在是抗衰修复和即时去皱等功效中常见的成分：

在化妆品新规的背景下，功效护肤时代到来，终端产品的创新最终还是要归结到原料的创新上。

化妆品功效原料的创新大致有四个方向：

1、天然产物筛选，应用高通量筛选技术，以及计算化学和AI技术等，得到新的结构功效分子。

2、开发新的信号通路和功效机理来确认新的功效靶点。

3、通过工艺的创新，降低原料的成本，例如绿色催化技术（有机催化）；流动化学和合成生物学。

4、化妆品行业的技术提升，需要更多的相关学科的专业人员进入到化妆品行业，扩充专业人员从业的数量。

接下来将分别从天然产物筛选、功效靶点确认和工艺创新三个方面展开。

Part 02

从药品到化妆品：天然产物筛选

天然产物是从微生物，植物，动物，海洋生物中获得的具有一定功效的化合物，在药品得到广泛应用。

比如医美产品中为人熟知的肉毒杆菌毒素（商品名 Botox），就是从肉毒杆菌分离得到一类化合物，用在医美的有A型和B型；大名鼎鼎的青霉素则是从真菌Penicillium rubens中分离得到。

另一个明星分子就是紫杉醇（Taxol）。紫杉醇（商品名：Paclitaxel）是一种用来治疗多种癌症的化疗药物，可治疗的癌症包含卵巢癌、乳癌等，是从红豆杉提取的天然产物的衍生物；Ziconotide（齐考诺肽）是从芋螺毒素得到的一种非阿片类和非NSAID镇痛药，用于治疗严重和慢性疼痛。

天然产物的分子量主要分布在1500道尔顿（g/mol）以下，也是自然界长期进化的结果，分子量小更加有利于吸收，生物利用度高。

从2021年世界销售前200的药品中，我们可以看到小分子的药品依然占有重要的比例。生物大分子药物这些年来因为技术壁垒高，仿制难度高，受到药企的青睐；而一些需要通过血脑屏障的药物，小分子药物依然具有优势。

不过，药品可以通过注射的给药方式给药，而化妆品只能通过涂抹的方式，大分子化合物由于透皮问题，并不适合用于化妆品功效原料。

从天然产物得到先导化合物，并对其结构优化，配合计算化学和AI技术，在现代新药研发中占用重要的地位——例如新药瑞舒伐他汀是对于天然产物美伐他汀的结构优化，科研人员也通过计算机药效团模型，支持美伐他汀和瑞舒伐他汀的靶标3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的关键作用相同。

这对于化妆品的新原料开发具有一定参考价值。

还有常见的蛇毒、蜂毒、蝎子毒素、芋螺毒素等毒液，利用科学技术来研究这些毒液，也能够造福人类。例如下图中的卡托普利和依那普利，为血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），用于治疗高血压症；埃塞那肽和利西拉肽，用于治疗2型糖尿病。

化妆品也会运用类蛇毒肽和芋螺肽（精氨酸/赖氨酸多肽）抗衰，减轻即时皱纹。

Part 03

新的功效靶点：如何「蹭」诺奖热度

化妆品新原料的研发需要新的功效靶点、信号通路的确定。但是这类的科学研究，对于目前化妆品企业有点不切实际，因此更多地是利用已有的科研成果，结合皮肤护理的特点，进行原料开发。

这些年来，化妆品行业的原料商和品牌方很喜欢与诺贝尔奖挂钩。近20年内可以和化妆品行业关联的诺奖如下：

去年的「诺贝尔生理学或医学奖」颁给了痛觉和触觉领域关于TRPV1 辣椒素受体的研究。这个研究可以应用到敏感肌的皮肤护理，而我们也可以明显看到，近期市场上宣称针对TRPV1靶点的产品成分也越来越多。

2019年的「诺贝尔生理学或医学奖」是发现细胞如何感知和适应氧气供应。2017年的「诺贝尔生理学或医学奖」则是控制昼夜节律的分子机制，代表产品就是雅诗兰黛第七代小棕瓶中的节律调节成分三肽-32。

还有像2016年「诺贝尔生理学或医学奖」发现细胞自噬机制，2015年「诺贝尔化学奖」的基因修复机理（DNA损伤修复）以及2011年的「诺贝尔生理学或医学奖」发现树突状细胞及其在获得性免疫中的作用等，都在化妆品原料创新上得到广泛应用。

围绕化妆品皮肤抗衰机理的研究，皮肤免疫这个方向将是未来的热点。因为皮肤受到外界刺激时，会产生很多炎症因子，炎症因子和皮肤衰老密切相关。当然我们化妆品不能讲抗炎，但是可以讲一些抗炎因子的成分。

此外，2009年「诺贝尔生理学或医学奖」发现了端粒和端粒酶如何保护染色体方面，市场上也出现了宣称相关端粒保护的功效原料；2003年「诺贝尔化学奖」发现细胞膜通道（水通道蛋白），站在品牌方的角度，可以结合诺贝尔奖去做一个更好的补水的功效宣称。

Part 04

工艺创新赋能原料创新

现在的化妆品原料属于生物医药产业的范畴。

《“十四五”医药工业发展规划》提出了提高绿色制造水平，鼓励开发和应用连续合成，生物转化等绿色化学技术。

绿色工艺可以划分为3类：绿色催化剂、连续流反应和合成生物学。绿色催化剂比如2021年「诺贝尔化学奖」关于有机催化的研究发现。

连续流反应是近年来的热点，国外的大型跨国药企、医药原料药企业都已经应用这项工艺在生产产品；化妆品原料企业如BASF，DSM，Evonik等也在使用这项工艺。连续流反应有着快速，更加安全，产品质量稳定，占地小等优点。

当前化妆品行业对合成生物学的关注度也越来越高。

以起始原料划分，合成生物学可以划分为三代。第一代是以糖类，淀粉为主，如葡萄糖做底物原料，但用粮食做原料会和粮食安全冲突。因此第二代会利用木质素、秸秆纤维等，不会占用粮食资源，国内也已经有企业在做这方面的研发。第三代利用二氧化碳做起始原料，中科院天津工业生物所科研团队联合大连化学物理研究所利用二氧化碳做淀粉，是合成生物学中的一个里程碑。

Part 05

小分子天然产物的应用

我们再看下去年至今的一些新原料备案。可以分类几个种类，一种就是我们经常说的大料，基础性原料，还有就是功效活性物。

活性物中有三个多肽，深圳维琪的003号原料β-丙氨酰羟脯氨酰二氨基丁酸苄胺、寡肽-215、帝斯曼的苄基磺酰基D-丝氨酰基高苯丙氨酸脒基苄胺乙酸盐。寡肽-215其实最早是我从天然产物中挑选出来的几个活性多肽其中的一个，由红瘰疣螈的皮肤中提取得到，经过结构优化后申报了新原料。像华熙生物的N-乙酰神经氨酸，其实也是一种天然产物。

从天然产物选取，或者对天然产物进行结构修饰也是新原料的一个发展趋势。此外，这两年关于NMN（也是一种天然产物）的备案数就达到了4个，可以看到大家对于天然产物还是比较热衷的。现在的化妆品功效原料很卷，个人建议还是要从独有成分来建立企业的护城河，给品牌赋能。

最后是天然产物如何与科学的结合。化妆品行业国外和国内现状是利用天然植物提取物等讲品牌故事，再用合成的功效原料做产品功效。如何既讲好天然原料故事，又能实现成分的功效，达到讲科学故事，是未来化妆品原料创新和品牌发展的一个重要方向。

站在国内功效原料研发的视角，可以从小分子的天然产物出发，结合我国丰富的天然产物资源，来讲述自己的品牌故事。

*文中图片来自刘琦演讲PPT