一、引言在全球范围内，肿瘤严重威胁人类健康，每年都有大量新增病例和死亡病例。传统的肿瘤治疗手段，如手术、化疗和放疗，虽然在一定程度上能够控制肿瘤发展，但都存在各自的局限性。手术治疗对于晚期肿瘤患者往往难以实施，化疗和放疗在杀死肿瘤细胞的同时，也会对正常细胞造成严重损伤，导致患者出现诸多不良反应。
近年来，肿瘤免疫治疗作为一种新兴的治疗策略，为肿瘤患者带来了新的希望。以 CAR-T 细胞疗法为代表的肿瘤免疫治疗，通过激活人体自身的免疫系统来对抗肿瘤，展现出了独特的优势。然而，令人遗憾的是，多种实体瘤对当前的肿瘤免疫治疗响应率较低，肿瘤细胞常常能够巧妙地逃避免疫系统的监视和攻击，这成为了肿瘤免疫治疗领域亟待解决的关键问题。深入探讨肿瘤的免疫逃逸机制，并开发新的应对策略，成为了当下肿瘤研究领域的热点和重点。
二、研究背景（一）肿瘤免疫治疗现状肿瘤免疫治疗旨在利用人体自身的免疫系统来识别和清除肿瘤细胞。目前，除了 CAR-T 细胞疗法外，还有免疫检查点抑制剂等多种治疗手段。免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点蛋白，如 PD -1/PD -L1、CTLA -4 等，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，从而激活 T 细胞的抗肿瘤活性。这些治疗方法在部分肿瘤患者中取得了显著疗效，但仍有相当比例的患者对治疗无响应或出现耐药现象。
（二）免疫细胞在肿瘤监视中的作用CD8+T 细胞和 NK 细胞是人体免疫系统中监视肿瘤的主要细胞。CD8+T 细胞能够特异性识别肿瘤细胞表面的抗原肽 -MHC 复合物，进而杀伤肿瘤细胞。NK 细胞则属于天然免疫系统，具有免疫应答快、抗肿瘤范围广、通用性好、毒性低等特点。NK 细胞无需预先致敏，就能直接识别和杀伤肿瘤细胞，并且可以分泌多种细胞因子，调节免疫反应。在肿瘤发生发展过程中，NK 细胞的功能状态对肿瘤的控制起着至关重要的作用。然而，肿瘤细胞也进化出了多种机制来逃避 NK 细胞的攻击。
（三）白细胞介素 18（IL -18）与肿瘤的关系IL -18 是一种重要的细胞因子，在免疫系统中发挥着多种作用。研究发现，IL -18 在较多肿瘤细胞中表达降低，这一现象提示 IL -18 的缺失可能是肿瘤细胞逃避免疫攻击的重要机制之一。IL -18 通常以没有活性的前体形式即 Pro -IL -18 产生，Caspase -1 可将其切割为成熟形式分泌至细胞外，成熟的 IL -18 能够诱导免疫细胞的抗肿瘤反应。然而，这一过程容易受到白介素 18 结合蛋白的干扰，白介素 18 结合蛋白可以与成熟 IL -18 结合，使其失去活性，从而削弱免疫细胞的抗肿瘤能力。
三、研究方法与过程（一）研究团队与合作此次研究由中国科学院上海免疫与感染研究所孟广勋研究组与上海交通大学医学院附属新华医院刘辰莹课题组紧密合作完成。两个团队在免疫学和肿瘤学领域都具有深厚的研究基础和丰富的经验，通过优势互补，为研究的顺利开展提供了有力保障。
（二）实验设计与样本采集研究团队首先收集了结直肠癌患者的临床样本，包括肿瘤组织和癌旁组织。通过对这些样本进行详细的病理分析和分子生物学检测，研究人员试图找出与肿瘤发展相关的关键分子和信号通路。同时，研究团队还构建了多种肿瘤细胞系和动物模型，用于体内和体外实验。在体外实验中，对肿瘤细胞进行各种处理，观察细胞的生长、增殖和凋亡情况；在体内实验中，将肿瘤细胞接种到动物体内，观察肿瘤的生长和转移情况，并评估免疫治疗的效果。
（三）关键技术与检测指标研究过程中运用了多种先进的技术手段，如蛋白质免疫印迹法（Western blot）、免疫组织化学染色（IHC）、流式细胞术（Flow cytometry）等。通过蛋白质免疫印迹法检测细胞内各种蛋白的表达水平和磷酸化状态；利用免疫组织化学染色观察蛋白在组织中的定位和分布；借助流式细胞术分析免疫细胞的数量和功能变化。研究人员重点关注 IL -18 的不同形式在肿瘤细胞中的表达情况，以及 NK 细胞的活性和功能变化，这些指标对于揭示肿瘤免疫逃逸机制和新的抗肿瘤靶点具有重要意义。
四、研究发现与成果（一）短形式 IL -18 的发现经过深入研究，研究团队有了重大发现：肿瘤细胞内表达的 IL -18 发挥抑癌功能，但并非通过其传统的成熟形式，而是通过 Caspase -3 切割产生的短形式 IL -18 来实现。这一发现完全颠覆了以往对 IL -18 抗肿瘤机制的认知，为肿瘤免疫治疗领域开辟了新的研究方向。
（二）短形式 IL -18 与肿瘤发展的关系研究人员进一步研究发现，短形式 IL -18 的丰度与结直肠癌患者临床样本中肿瘤的发展呈现负相关。也就是说，短形式 IL -18 的含量越高，肿瘤的发展越受到抑制；反之，肿瘤则更容易生长和转移。这一结果表明，短形式 IL -18 在肿瘤发生发展过程中起着关键的调控作用，有望成为评估肿瘤预后和治疗效果的重要指标。
（三）短形式 IL -18 的作用机制与成熟 IL -18 不同，短形式 IL -18 不会分泌到细胞外，而是进入细胞核。在细胞核内，短形式 IL -18 能够改变 STAT1 的磷酸化状态。STAT1 是一种重要的信号转导蛋白，其磷酸化状态的改变会影响下游一系列基因的表达。短形式 IL -18 通过促进 STAT1 的磷酸化，进而促进 ISG15 的分泌。ISG15 是一种干扰素刺激基因产物，它能够强化 NK 细胞的抗肿瘤功能，使 NK 细胞能够更有效地识别和杀伤肿瘤细胞。
五、研究意义与展望（一）理论意义该研究发现了 IL -18 被 Caspase -3 特异性切割后生成的新型功能片段，阐明了 IL -18 独特的抗肿瘤功能和机制。这一成果极大地拓展了我们关于 IL -18 分子的生物学认知，为深入理解肿瘤免疫逃逸机制和肿瘤免疫治疗提供了全新的理论基础。它让我们认识到，IL -18 不仅仅是通过传统的成熟形式发挥免疫调节作用，其短形式在肿瘤免疫中具有更为重要的作用。
（二）临床应用前景这一研究成果为肿瘤免疫治疗提供了新靶点。基于短形式 IL -18 的作用机制，未来有可能开发出一系列针对短形式 IL -18 的肿瘤免疫治疗药物或方法。例如，可以设计药物来促进肿瘤细胞内短形式 IL -18 的生成，或者增强短形式 IL -18 对 NK 细胞的激活作用，从而提高肿瘤免疫治疗的效果。此外，短形式 IL -18 的丰度与肿瘤发展的负相关关系，也使其有可能成为肿瘤诊断和预后评估的生物标志物，帮助医生更准确地判断患者的病情和制定治疗方案。
（三）未来研究方向尽管该研究取得了重要突破，但仍有许多问题有待进一步探索。例如，如何在体内更有效地调控短形式 IL -18 的生成和功能，以及短形式 IL -18 与其他免疫细胞和细胞因子之间的相互作用机制。未来的研究还可以尝试将针对短形式 IL -18 的治疗策略与现有的肿瘤免疫治疗方法相结合，探索联合治疗的最佳方案，以进一步提高肿瘤治疗的效果，为广大肿瘤患者带来更多的生存希望。
总之，中国科学院上海免疫与感染研究所孟广勋研究组与上海交通大学医学院附属新华医院刘辰莹课题组的这一合作研究成果，在肿瘤免疫治疗领域具有重要的理论和实践意义，为攻克肿瘤这一重大疾病提供了新的思路和方向。相信在未来，随着对短形式 IL -18 研究的不断深入，将会有更多创新的肿瘤免疫治疗方法问世，为肿瘤患者带来福音。
[1]Shen, J., Zhang, Y., Tang, W. et al. Short IL-18 generated by caspase-3 cleavage mobilizes NK cells to suppress tumor growth. Nat Immunol (2025). https://doi.org/10.1038/s41590-024-02074-7
