骨缺损治疗大多需要骨移植材料的干预，目前全球每年进行超过200万例骨科移植手术，使骨移植成为仅次于输血的第二大组织移植。骨移植材料的选择决定了骨缺损后修复重建的质量，现今各类材料均表现出尚未能有效解决的短板问题，例如：
①在自体骨移植和同种异体骨移植技术中，材料来源不足以及并发症难以有效避免；
②生物陶瓷材料的力学性能如断裂韧性、抗压强度等劣势显著，该类材料的降解极为缓慢且不可控，同时伴随二次手术的风险；
③可降解合金材料如镁基合金降解速率过快且降解产生的气体局部聚集阻碍后续修复重建；
④铁基合金降解产物不易清除易诱发炎症反应。
伴随逐渐增加的骨移植材料需求以及患者对缩短恢复期的诉求，对于新型可降解骨移植替代材料的需求越发迫切。本文主要讨论当下可降解锌基骨移植材料在促进骨修复重建中的研究热点及不足，展望后续锌基材料可期的研究方向和应用前景。
概述01、锌基合金概述
锌的生理功能锌作为仅次于铁的人体第二大营养必需微量元素，以参与蛋白、组织构成或以信号因子调控信号通路等形式在人体神经、免疫、心血管、生殖、肌骨等各大系统的发育、代谢中具有不可或缺的作用。
当锌缺乏而无法满足机体正常代谢需求时，可能导致如认知功能障碍、骨质疏松等一系列病症发生。组织损伤时，锌元素聚集参与止血、炎性反应、细胞增殖、组织重塑在内的组织修复全程，该效益对于促进骨缺损后的修复重建具有重要意义。
在骨缺损处植入锌基合金后的主要降解产物——锌离子通过调节血管内皮细胞、免疫细胞、骨细胞等可协同促进骨修复。
02、锌基合金的基础特性
锌基合金是以金属锌为基础，通过微量添加其他金属元素所构成的不同合金体系，合金中锌元素含量往往大于95%。此外，稀土元素因化学性质与元素钙相似，既可以对抗血液中的钙离子又可降低材料的表面张力，进而减少植入物与体内组织之间的黏附力，拥有抗凝的特殊性能，因此各类稀土元素也被推荐用于锌基合金的研究。
鉴于此前在骨植入中以AZ31、WE43等为代表镁基合金的成功研发，目前骨植入锌基合金以锌镁合金为主，但锌基合金体系具有相对特殊的机械性能和生物学效应，对于理想化、个性化可降解锌基合金研发的贡献不可忽视。合金的降解速率伴随所加入微量金属元素的种类和量发生改变，锌基合金的基础特性见图1。
图1 锌基合金的基础特性
综上，鉴于锌基合金的基本特性，通过设置不同组合体系二元、多元合金而实现个性化的骨植入材料研发以适用于不同人群，是锌基合金潜在研究方向。
03、锌基合金的力学和机械特性
锌基合金医用植入材料具有优异的力学性能、完全可降解性、良好的生物相容性，主要用于骨科植入物、心血管支架的研究，近几年还扩展到胆管支架、气管支架、神经导管等，具有广阔的应用前景。目前锌基合金体外生物相容性的研究主要集中在骨相关细胞、血管相关细胞和成纤维细胞。有研究表明，纯Zn材料的力学性能不足，无法满足植入体的力学强度需求，所以采用粉末冶金法通过添加Mg元素合金化来改善纯Zn的力学性能，添加造孔剂制备了具有多孔结构的锌镁合金，以达到人体松质骨仿生的目的。
锌基合金的骨修复作用可降解锌基合金在骨缺损部位发挥刺激骨修复作用在于降解前和降解后2个阶段，而由于降解发生的持续性它们同时存在并相互影响、促进，降解前主要以固态金属形式表现为骨传导性，降解后则以降解离子参与代谢表现为骨诱导性，见图2。
图2 锌基合金的促成骨作用
01、骨传导性
骨传导性是指植入材料支持骨祖细胞和成骨细胞附着的能力，并且允许这些细胞在移植物的三维结构中增殖、生长和迁移。由于生物可降解特性的存在，骨细胞代谢矿化对降解区及时有效的填充取代决定了缺损修复的进展，材料良好的骨传导性确保了黏附成骨细胞的充分活性，避免了材料降解后填充不及时、不充分进而出现微隙而影响骨缺损的修复重建。对于提高骨传导性，往往通过支架结构的构建及涂层优化。
（1）支架结构：支架结构具有三维立体孔隙，其孔径大小、孔隙率以及表面粗糙程度都将影响细胞的黏附与分化。目前构建支架结构的技术主要有直接能量沉积、分层实体制造、选择性激光熔融及电子束熔融，而后两种方法可形成复杂的拓扑结构与精细的微结构，已被作为金属支架结构构建的主导技术。
伴随对多孔材料整体性能包括力学、生物学性能要求的提高，在微观表征下新型多孔支架的微观设计依旧有待改进。增加组织与金属的接触面积，细胞可扩散面积更大，多孔支架结构相比于铸型金属表现出更好的骨传导性。
由于健康成年人骨组织代谢活跃，简单锌基合金的降解速率无法达到这类人群对可降解骨植入材料的需求，而支架结构的选择扩大了金属体积质量比，能有效缩短金属降解时间使之与成骨代谢速率相当，使实现理想最高速率的骨修复重建成为可能。
（2）表面涂层改性技术：表面涂层改性技术在各类生物材料中都有广泛研究，通过在目标金属表面进行特殊加工处理增加一层特殊材料，以改善材料的降解速率、提高组织相容性以及抑制细菌生物膜形成而提高抗菌性。
02、骨诱导性
骨诱导性指材料可诱导原始细胞发育为骨形成细胞系，而后继续刺激诱导形成新骨。骨缺损微环境包括成骨、破骨细胞和骨微循环代谢及部分炎症细胞(如巨噬细胞)，可降解锌基合金的降解产物将通过影响骨细胞的基因表达代谢以及调节骨缺损处微循环实现促进骨修复重建。
（1）细胞代谢：成骨细胞使胞外基质矿化成骨，成骨细胞代谢活性增加将直接促进成骨的发生。研究发现，锌镁合金降解产物可通过PI3K-AKT和细胞外基质受体等信号通路上调碱性磷酸酶、Ⅰ型胶原、骨钙素和RUNX-2等成骨分化相关基因的表达。
其中，碱性磷酸酶通过水解焦磷酸创造的碱性环境有利于磷酸盐沉积，以促进骨修复重建，而锌离子在促进碱性磷酸酶表达的同时还作为其辅助因子，对碱性磷酸酶功能的发挥有至关重要的作用。
对于破骨细胞，尽管骨吸收在骨修复塑形期发挥重要作用，但在修复早期作为不利因素延长了修复时间，因此抑制破骨细胞代谢活性对促进早期的骨修复具有重要意义。
在骨缺损后的重建过程中，人骨髓间充质干细胞可分化为成骨细胞、软骨细胞等以实现骨再生修复。相关研究表明，锌离子可激活人骨髓间充质干细胞的cAMP-PKA-CREB通路，触发细胞内Ca2+反应来诱导MAPK及Gαq-PLC-AKT通路的激活，促使成骨相关基因表达水平增高以及胞外基质矿化效率增加，以促进骨组织修复。
（2）微循环：局部微循环对于组织修复重建具有重要意义，其自身与骨诱导无关，但营养物质的获取、细胞因子的传递使骨细胞成骨代谢活跃都有赖于良好的损伤后微循环的重建。
锌基合金植入体内后促进局部微循环修复的效益是复杂的，锌离子可通过PI3K/Akt/内皮型一氧化氮合酶途径增强血管内皮细胞形态发生，通过增加血管周围细胞缺氧诱导因子1α、血管内皮生长因子A、血管内皮生长因子受体2等蛋白水平促进血管生成，改善局部微环境。
值得提出的是，一项锌离子对肿瘤细胞影响的研究发现，锌离子可通过诱导A-20抑制核因子kB表达来减少血管生成因子的表达，进而抑制血管生成。表明锌离子通过多种不同途径在不同细胞可表现为不同作用，而整体是有利于人体病理改变的改善。
展望与总结除了骨传导性、骨诱导性在促进骨组织修复重建中的积极作用外，在原金属进行物化改性后添加生物制剂的“增材负载技术”运用于锌基合金或将收益颇丰。目前研究通过在金属基架上增加可分化干细胞、活性细胞因子等方式，可进一步提高材料对特殊人群(如免疫抑制、肿瘤等患者)骨植入的综合应用。增材负载技术在锌基合金中的应用对于骨移植个性化材料具有切实研发价值。
相较于其他合金体系如镁基、铁基合金，可降解锌基合金具有可有效避免二次手术、气体空洞形成、植入局部炎症反应等优势，可进一步研究最佳金属比重构成以达到相对更优的综合性能，并且通过特殊制造工艺的选择、表面涂层技术以及成品结构的改良以进一步提升锌基合金的刺激成骨作用。
同时，增材负载技术的融合将为骨植入锌基合金的个性化运用开辟新的研究途径，这或在骨缺损伴感染、股骨头坏死保髋治疗、肢体临界骨缺损骨植入固定等获益。生物可降解锌基合金作为潜在的生物可降解骨植入材料具有广阔的研发与应用前景。
作者介绍
王佰亮
中日友好医院骨科、关节外科主任医师，教授，硕士生导师；
中国医师协会骨科医师分会骨关节炎学组委员，中华中医药学会运动医学分会委员，中国中医药研究促进会骨伤科分会委员，中国研究性医院学会骨坏死修复分会委员等。
主持包括国家自然基金面上项目、人社部留学归国人员择优资助项目（重点类）、中日友好医院课题基金多项。
王卫国
中日友好医院骨科、关节外科主任，主任医师，教授，博士生导师。
北京医学会骨科学分会委员；中国医师协会骨科医师分会髋关节学组委员、数字骨科学组委员；中国康复医学会骨与关节康复专业委员会委员、老年骨骼与肌肉康复学组常委、关节重建与康复学组委员；中国中西医结合学会骨伤科分会医工结合工作委员会常委；中国研究型医院学会关节外科专业委员会委员等。
参考文献
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