编者按：弥漫性内生型脑桥胶质瘤（DIPG）属于高级别胶质瘤（HGG），主要发生在儿童中。在当前WHO分类中，DIPG被归入弥漫性中线胶质瘤（DMG）类别，DMG通常位于中线部位，具有相似的基因变异和临床特征。DIPG/DMG占所有儿童脑肿瘤的10%-15%，是儿童脑肿瘤导致死亡的主要原因[1, 2]。DIPG患者的中位生存期仅为8-11个月，2年生存率低于10%[2]。基于从尸检获得的样本组织学特征及其侵袭性疾病过程，DIPG曾被认为在生物学上类似于胶质母细胞瘤和其他成人高级别胶质瘤[3]。然而，尽管数十年来进行了广泛努力，将成人HGG的治疗方案应用于儿童DIPG患者仍未成功[1]。目前针对DIPG的靶向治疗及免疫治疗的研究也层出不穷，本文将分享目前的一些研究进展。
本期「专家组稿」由广东三九脑科医院蔡林波教授担任执行主编，与广东三九脑科医院李娟教授共同分享《儿童脑干胶质瘤的靶向治疗与免疫治疗》，为医者和患者提供更多参考。
专家介绍
蔡林波
▶ 广东三九脑科医院党委书记，主任医师
▶ 暨南大学博士生导师
▶ 广州抗癌协会副理事长
▶ 广州抗癌协会神经肿瘤专业委员会主任委员
▶ 广东省医师协会放射治疗医师分会名誉主任委员
▶ 中国医师协会脑胶质瘤专业委员会常委
▶ 中国医师协会脑胶质瘤专业委员会小儿脑胶质瘤分会副主任委员
李娟
▶ 广东三九脑科医院肿瘤副主任医师
▶ 南方医科大学肿瘤学博士
▶ 广东省省抗癌协会神经肿瘤青年委员会常委
▶ 广东省抗癌协会儿童肿瘤委员会委员
▶ 广东省抗癌协会罕见肿瘤分会委员
▶ 从事放射肿瘤专业10余年，擅长神经肿瘤、儿童肿瘤的综合治疗
▶ 发表SCI论文及中文核心期刊论文数十篇，获广东省医学科学技术研究基金项目1项，参与多项科研课题的撰写
题目：儿童脑干胶质瘤的靶向治疗与免疫治疗
◾ 作者：李娟
◾ 执行主编：蔡林波
DIPG中的个体化医疗
随着对DIPG中多种突变的发现及其异质性特征的深入理解，出现了将立体定向活检与分子靶向治疗结合的临床试验。
DIPG生物学与治疗研究（DIPG-BATS）评估了在诊断时进行立体定向活检以进行基因分析并划分治疗组的可行性，随后根据检测出的突变给予患者FDA批准的治疗[3]。所有患者均接受了放疗和贝伐单抗治疗，而对于EGFR突变的患者还增加了厄洛替尼治疗，MGMT启动子甲基化的患者则使用了替莫唑胺[3]。与以往关于活检安全性和可行性的报道相似，DIPG-BATS报告显示活检未导致死亡，仅有少数患者出现轻微并发症，其中一名患者发生左侧偏瘫。DIPG-BATS还表明，这一流程可以在临床上适时实施，除一名患者外，所有患者均在活检后21天内接受了放疗，96%的活检患者获得了足够的组织进行基因研究和治疗分层。
另一项早期可行性研究PNOC003整合了DIPG患者肿瘤和正常组织的全外显子组测序和RNA测序。测序后，根据肿瘤的基因特征选择至多4种FDA批准的药物进行个体化治疗[4]。PNOC003再次展示了个体化医疗在DIPG中的潜在应用，基于测序结果的个体化治疗建议可在组织采集后21个工作日内提供[4]。个体化医疗本质上需要识别和开发能够有效治疗特定突变的药物。目前，针对DIPG突变的多种靶向药物正处于开发中，以期为DIPG突变建立更多的靶向治疗方案。DIPG中的突变通常具有亚克隆性，并可能随时间演变，因此有效的治疗可能需要组合疗法[5]。分子靶向治疗
由于DIPG中组蛋白突变的高发率，HDAC抑制剂和其他靶向组蛋白甲基化的药物成为研究和临床关注的重点。HDAC抑制剂帕比司他（panobinostat）在临床前研究中显示出有效性，能够增加H3K27三甲基化水平，部分逆转DIPG中全球低甲基化的表型[6]，并在小鼠模型中延长生存期、减少肿瘤移植瘤增殖[7]。病例报告显示，帕比司他联合再次放疗在2例患者中带来了生存获益，且已在I期试验中评估其对流增强递送（CED）[5]。
此外，为靶向PI3K/AKT/mTOR通路的活化，研究也探讨了mTOR抑制剂的应用，双重mTOR抑制剂在某些体外和异种移植模型中显示出潜力[8]。然而，临床上mTOR抑制剂的疗效有限，这可能与现有药物穿透血脑屏障的能力差有关[9]。
在20%的患者中发现的ACVR1突变也是临床前研究的重点，ALK2抑制剂表现出适度的临床前疗效，并具备穿越血脑屏障的能力[10, 11]。此外，BMP抑制剂noggin和ACVR1抑制剂LDN212854在带有PDGAF/HK3.3/ACVR突变的小鼠模型中均显示出延长总生存期和减少肿瘤增殖的效果[10]。然而，即便在此有限的模型系统中，这些药物未能产生细胞毒性反应，其效果主要归因于非特异性靶向作用[10]。
免疫治疗
免疫治疗研究在DIPG中的关注度逐渐增加，治疗探索包括嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞、免疫检查点抑制、癌症疫苗以及自体细胞转移疗法。
DIPG与极少的免疫浸润相关[5]，其肿瘤细胞及相关的巨噬细胞所表达的细胞因子也少于胶质母细胞瘤[12, 13]。尽管存在这些挑战，一些早期数据展现了潜力，且多个临床试验正在不同的临床前和临床阶段中，以期开发出有效且安全的免疫疗法。针对MHC II类的H3K27M多肽疫苗已被开发，且在小鼠模型中显示出CD8和Th1介导的免疫反应[14]。一项针对自体树突状细胞疫苗的初步研究表明，这种疫苗能够引发免疫反应[15]。Chheda等人[16]成功生成了具细胞毒活性的H3.3K27M特异性T细胞受体（TCR），在小鼠模型中引起了胶质瘤细胞死亡并减缓了肿瘤进展。Mount等人[17]开发了靶向DIPG中GD2的嵌合抗原受体（CAR）T细胞，通过外周注射几乎完全清除肿瘤并显著改善生存期。此外，PD-L1抑制剂也进行了试验，报告显示其略微延长了总体生存期[18]；然而，由于DIPG中PD-L1表达极少，其疗效可能受限[18]。
总结
综上，DIPG的新治疗方法目前尚在探索中。
参考文献：
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