耶鲁大学科学家通过重新编程生物体的遗传密码，创造出仅含单个终止密码子的新型基因组重编码生物体（GRO），该突破使得生产具有全新功能的合成蛋白质成为可能。这一成果为开发具有广泛医学与工业应用潜力的先进生物治疗剂及生物材料开辟了创新路径。

耶鲁大学研究人员成功创造出名为"赭石"的基因组重新编码生物体，这一突破性成果使合成具有新特性的人工蛋白质成为可能，为医学、生物技术和工业领域开创性应用铺平道路。

耶鲁合成生物学家利用自主开发的细胞平台，成功重写生物体遗传密码——创造出仅保留单个终止密码子的新型基因组重编码生物体(GRO)。研究人员表示，这类合成蛋白质有望在医疗健康与工业生产领域实现无数创新应用，造福人类社会。

发表于《自然》期刊的最新研究描述了这一具有里程碑意义的GRO"赭石"。该生物体首次将冗余(或称"简并")密码子完全压缩为单一密码子。密码子是指DNA或RNA中由三个核苷酸组成的序列，负责编码特定氨基酸，而氨基酸是构成蛋白质的生化基础单元。

"这项研究让我们得以探索遗传密码可塑性的根本问题，"论文共同资深作者、耶鲁大学医学院分子细胞发育生物学教授兼文理学院生物医学工程教授法伦·艾萨克斯表示，"同时也展示了通过基因密码工程赋予蛋白质多功能性的能力，为可编程生物治疗剂和生物材料开启了新纪元。"

基因组重编码技术里程碑式突破

这项里程碑式突破建立在研究团队2013年发表于《科学》的奠基性研究基础之上。彼时，科学家们首次构建出基因组重编码生物体（GRO），展示了保护基因工程生物体的新方法，并开创了利用"非天然"（即人工合成）化学成分制造新型合成蛋白质与生物材料的可能性。

"赭石"生物体的问世标志着大肠杆菌非冗余遗传密码构建取得重大进展。该菌种特别适合生产含有多种差异化合成氨基酸的合成蛋白质，其基因组的精简化设计为高效合成复杂人工蛋白质提供了理想平台。

密码子——DNA和RNA中由三个核苷酸组成的序列，作为蛋白质合成的"指令手册"，指导细胞在蛋白质链延伸过程中添加20种天然氨基酸中的特定种类，或在遇到三个"终止"密码子（TAG、TGA和TAA）时发出终止信号。耶鲁科学家通过基因组重编码技术，成功将细胞改造为仅含单一非简并性TAA终止密码子的状态。原先的TGA和TAG密码子被重新分配，用于将非标准氨基酸编码至合成蛋白质中，赋予其全新化学特性，从而具备无限应用潜力。

耶鲁大学医学院细胞与分子生理学副教授、研究共同资深作者杰西·莱因哈特称这一突破为"基于超过1000处精准编辑的深度全基因组工程，其规模远超我们以往任何工程壮举"。

"这是一项令人振奋的平台技术，为生物技术领域开辟了广阔的应用前景，无论是在学术界还是商业领域，"莱因哈特表示，"我们既希望推动科学知识的普遍进步，也致力于开发造福社会的工业应用。"

密码子作为DNA或RNA中三核苷酸序列，在蛋白质合成过程中发挥"指令手册"作用，指示细胞在延伸的蛋白质链上添加20种天然氨基酸中的特定种类，或在遇到"终止"密码子时发出终止信号。在这一被称为翻译的过程中，信使RNA（mRNA）通过遗传密码传递的遗传信息，不仅决定了氨基酸的排列顺序，还调控翻译的起始与终止。

基因组重编码赋予蛋白质新功能

耶鲁大学分子、细胞与发育生物学博士后研究员、研究第一作者迈克尔·格罗姆将密码子比作生命遗传配方中的三字母单词。他指出，细胞内存在类似3D打印机的核糖体，负责读取这一配方。每个单词对应20种构成蛋白质的天然氨基酸中的一种"原料"。

"许多这类单词是等效或同义的，"格罗姆解释道，"我们的目标是增加构建蛋白质的原料种类，因此我们将三个表示'停止'的单词合并为一个。移除两个单词后，我们对细胞进行改造，使其'释放'出这两个单词以实现新功能。随后，我们设计了一个能够识别这些单词并赋予其新含义的细胞，使其代表一种新原料。"

具体而言，研究人员剔除了三个终止蛋白质合成的终止密码子中的两个。重编码后的基因组将四个密码子重新分配为非简并功能，其中包括两个专门用于将非标准（即人工合成）氨基酸编码至蛋白质中的重编码终止密码子。除了在基因组中引入数千处精确编辑外，这项工作还需借助人工智能指导设计并重新改造关键蛋白质及RNA翻译因子，以构建能够在其配方库中添加两种非标准氨基酸的菌株。这些非标准氨基酸赋予蛋白质多重新特性，例如可编程生物制剂具有降低的免疫原性（物质在体内引发免疫反应的能力），或生物材料具备增强的导电性。

这一成果凝聚了耶鲁系统生物学研究所西校区两个实验室多年基因组重编码研究的智慧结晶。莱因哈特与艾萨克斯的合作始于2010年，当时他们在相邻实验室展开工作。艾萨克斯长期致力于基因组工程研究，他将其比作建筑师对建筑物的规划与改造。莱因哈特的研究则聚焦于蛋白质——其合成机制及如何为其创造执行其他功能的条件。

"我们意识到双方具备互补的专业知识，两个实验室共同带来了广泛的专业能力与资源，"莱因哈特表示。

艾萨克斯对新型平台可能催生的"杀手级"可编程蛋白质生物制剂应用充满期待。其中一项应用涉及利用合成化学技术改造蛋白质药物，以减少给药频率或避免不良免疫反应。研究团队在2022年的一项研究中展示了基于第一代GRO的此类应用。该研究中，他们将非标准氨基酸编码至蛋白质中，展示了一种更安全、可控的方法，用于精确调节蛋白质生物制剂的半衰期。

新型"赭石"细胞进一步拓展了这些功能，使其适用于构建多功能生物制剂。艾萨克斯与莱因哈特目前担任耶鲁生物技术衍生公司Pear Bio的顾问，该公司已获得该技术授权，致力于可编程生物制剂的商业化开发。