雌激素受体阳性（estrogen receptor-positive，ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（human epidermal growth factor receptor 2-negative ，HER2−）原发性乳腺癌（breast cancer，BC）患者在新辅助化疗中病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率较低。ER+/HER2−BC的一个亚群含有密集的淋巴细胞浸润。假设添加一种抗PD-1可能会增加这种BC亚型的pCR率，这篇文章进行了一项随机、多中心、双盲的3期试验，以研究在新诊断、高风险、3级或2级ER+/HER2 -原发性BC患者中加入nivolumab的新辅助化疗的益处。总共有510名患者随机接受蒽环类（ anthracycline ）和紫杉烷类（taxane）化疗，静脉注射纳武单抗或安慰剂。nivolumab组pCR的主要终点明显高于安慰剂组，程序性死亡配体1阳性肿瘤患者获益更大。没有发现新的安全信号。在纳武单抗组发生的5例死亡中，2例与研究药物毒性有关；在安慰剂组中没有发生死亡。在新辅助化疗中加入nivolumab可显著提高高危、早期ER+/HER2 - BC的pCR率，特别是在基质肿瘤浸润性淋巴细胞水平较高或程序性死亡配体1表达较高的患者中，提示一种新的治疗模式，强调免疫治疗和T细胞免疫监测在管腔疾病中的作用。
雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（ER+/HER2-）的原发性乳腺癌在所有类型乳腺癌中占比约65%~70%，这部分患者接受新辅助化疗后的病理完全缓解率（pCR）较低。既往研究发现，在新辅助化疗中增加抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂，而后以PD-1抑制剂辅助治疗，可改善高危、早期、三阴性乳腺癌患者临床结局。但目前尚不明确新辅助化疗联合PD-1抑制剂，而后以PD-1抑制剂辅助治疗能否改善早期、高危、ER+/HER2-乳腺癌患者结局。
近日，《自然-医学》（Nature Medicine）连发两篇重磅研究，表明新辅助化疗联合PD-1抑制剂，而后以PD-1抑制剂辅助治疗，如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗，可显著改善早期、高危、ER+/HER2-乳腺癌患者pCR。KEYNOTE-756研究和The CheckMate 7FL研究结果均显示，新辅助化疗联合PD-1抑制剂，而后以PD-1抑制剂辅助治疗，可使近1/4患者达到pCR。
KEYNOTE-756研究是一项随机、双盲、3期研究，目的是评价新辅助帕博利珠单抗联合化疗+手术+帕博利珠单抗联合内分泌辅助治疗，对比新辅助安慰剂联合化疗+手术+安慰剂联合内分泌辅助治疗，对于早期、高危、ER+/HER2-乳腺癌患者的疗效和安全性。
截图来源：Nature Medicine
该研究纳入全球222家医学中心的1278例患者，被随机分配至新辅助帕博利珠单抗联合化疗组（635例）和新辅助安慰剂联合化疗组（643例）。截至2023年5月25日，中位随访时间为33.2个月。共有1275例患者接受了首次新辅助治疗（帕博利珠单抗/安慰剂联合紫杉醇）、1210例患者开始二次新辅助治疗（帕博利珠单抗/安慰剂联合多柔比星/表柔比星+环磷酰胺）、1245例患者有手术记录、1002例患者开始辅助治疗。新辅助帕博利珠单抗联合化疗组和新辅助安慰剂联合化疗组中位治疗持续时间均为4.9个月。
研究主要终点为手术时的pCR，以及参与分析患者的无事件生存期（EFS）。本次公布的是首次中期分析结果，EFS数据尚未成熟，仍在持续积累中。
pCR：即乳腺和淋巴结均无浸润性肿瘤（ypT0/Tis ypN0）。EFS：从随机化开始到疾病进展导致无法进行手术、局部或远处复发、第二原发癌症或因任何原因死亡（以先发生者为准）的时间。研究结果显示，新辅助帕博利珠单抗联合化疗组和新辅助安慰剂联合化疗组的pCR率分别为24.3%（154/635）和15.6%（100/643），新辅助帕博利珠单抗联合化疗组pCR率显著高出新辅助安慰剂联合化疗组8.5%（95%CI：4.2%~12.8%，P=0.00005）。
研究人员根据PD-L1阳性细胞比例分数（CPS）进行亚组分析，结果显示，无论PD-L1 CPS如何，新辅助帕博利珠单抗联合化疗组pCR始终高于新辅助安慰剂联合化疗组，且肿瘤PD-L1表达越高，两组间pCR率差异就越大。无论ER表达水平＜10%还是≥10%，均可观察到新辅助帕博利珠单抗联合化疗组pCR获益，且ER表达水平＜10%的条件下，新辅助帕博利珠单抗联合化疗组pCR获益更优于新辅助安慰剂联合化疗组。
▲不同PD-L1表达和ER表达水平条件下，两组pCR差异对比（图片来源：参考文献[1]）
此外，残余癌症负荷（RCB，描述手术切除乳腺肿瘤后，残留的癌症细胞数量和范围的指标，通常值越小，患者预后越好）探索性分析结果显示，新辅助帕博利珠单抗联合化疗可使更多的患者达到更小的RCB数值。
▲首次中期分析时的辅助帕博利珠单抗联合化疗组（绿色）和新辅助安慰剂联合化疗组（暗红色）RCB情况，其中RCB-0、RCB-1、RCB-2、RCB-3表示残余癌症细胞数量和范围越来越大（图片来源：参考文献[1]）
安全性方面，新辅助治疗期间，新辅助帕博利珠单抗联合化疗组和新辅助安慰剂联合化疗组分别有52.5%和46.4%的患者报告了3级及以上不良事件。安全性特征与既往相关药物已知特征相一致。
The CheckMate 7FL研究则探索了新辅助纳武利尤单抗联合化疗+手术+纳武利尤单抗联合内分泌辅助化疗，对比新辅助安慰剂联合化疗+手术+内分泌辅助治疗，能否改善早期、高危、ER+/HER2-乳腺癌患者pCR。
截图来源：Nature Medicine
The CheckMate 7FL研究在全球31个国家的221家医学中心纳入了510例早期、高危、ER+/HER2-乳腺癌患者。研究人员将患者分配至新辅助纳武利尤单抗联合化疗组（257例）或新辅助安慰剂联合化疗组，其中：
新辅助纳武利尤单抗联合化疗组：新辅助治疗阶段（纳武利尤单抗联合紫杉醇，而后纳武利尤单抗联合蒽环类和环磷酰胺），完成新辅助治疗后4周内，符合要求的患者接受手术治疗，而后接受纳武利尤单联合内分泌辅助治疗；新辅助安慰剂联合化疗组：新辅助治疗阶段（安慰剂联合紫杉醇，而后安慰剂联合蒽环类和环磷酰胺），完成新辅助治疗后4周内，符合要求的患者接受手术治疗，而后接受由研究者选择的内分泌辅助治疗。研究结果显示，新辅助纳武利尤单抗联合化疗组达到pCR的患者比例显著高于安慰剂联合化疗组（24.5% vs. 13.8%，OR=2.05，95%CI：1.29~3.27，P=0.0021）。
▲新辅助纳武利尤单抗联合化疗组（绿色）和安慰剂联合化疗组pCR对比（图片来源：参考文献[2]）
对于PD-L1不同表达水平[定义为PD-L1表达肿瘤浸润免疫细胞（IC）≥1%和PD-L1未表达（定义为＜1%）]的肿瘤患者，新辅助纳武利尤单抗联合化疗组pCR率都高于安慰剂联合化疗组。其中PD-L1表达水平≥1%亚组中，新辅助纳武利尤单抗联合化疗组pCR率优势更为明显（44.3% vs. 20.2%）。
▲PD-L1表达水平≥1%（左1~2）和PD-L1表达水平＜1%（右1~2）肿瘤患者中，新辅助纳武利尤单抗联合化疗组（绿色）和安慰剂联合化疗组pCR对比（图片来源：参考文献[2]）
由于该研究提前中止，因此EFS事件数量较少。描述性探索性分析结果中，两组EFS率相似，其中新辅助纳武利尤单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组18个月EFS发生率分别为89.1%和91.7%。
安全性方面，新辅助纳武利尤单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组分别发生5例和0例死亡，未发现新的安全性信号。
总之，从这两项研究结果来看，新辅助化疗联合PD-1抑制剂，如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗，可显著改善早期、高危、ER+/HER2-乳腺癌患者的pCR。新辅助免疫治疗有望成为这部分患者治疗新范式，由于目前尚未明确pCR的改善能否带来更好的EFS，仍有待相关数据的成熟后方可明确。此外，PD-L1表达较高水平的患者更可能从新辅助免疫治疗中获益。
