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导读：
新闻速递：英国HIV协会春季会议上，传来了振奋人心的消息——英格兰已经开始推广每两个月一次的注射型抗逆转录病毒治疗（ART），为HIV患者带来新的治疗选择！
治疗方案：这种创新的治疗方案使用的是cabotegravir(Vocabria)和rilpivirine（Rekambys）的长效制剂。在美国等国家，这两种药物联合以Cabenuva的品牌名销售。
治疗效果：目前，已有数百名患者接受了这种注射，总体上治疗有效且受到患者的青睐。然而，也出现了少数因药物抗性而治疗失败的案例，这引起了医学界的关注。
治疗挑战：尽管1%的失败率在口服治疗中已是佳绩，但注射型ART的失败案例令人担忧。研究人员正在努力探究在完美依从性下为何仍会出现治疗失败，以及如何避免患者对药物产生抗性。
⚕️ 患者选择：医生们发现，患者选择注射型治疗的主要原因是口服药片的日常不便（74%），其次是对HIV治疗的社会耻辱感（25%）和披露恐惧（21%）。
统计数据：在参与研究的12个英国诊所中，已有518人获准接受注射型ART，其中433人至少接受了一次注射。参与者的平均年龄为46岁，女性占比30%。
治疗失败案例：在SHARE LAI-net队列中，记录了三例病毒失败的病例。这些案例并非完全出乎意料，均在病毒载量超过50后发生。
未来展望：尽管存在挑战，但注射型ART为HIV治疗提供了新的可能性。医学界将继续监测和研究，以提高治疗效果并减少失败风险。
英格兰已经开始推广每两个月一次的注射型抗逆转录病毒治疗（ART），为HIV患者带来新的治疗选择！
在英国，一种新型的注射式HIV抗逆转录病毒疗法（ART）已开始为患者提供，目前有数百名患者正在接受这种每两个月一次的注射治疗。在最近于伯明翰举行的英国HIV协会春季会议上，与会者首次听到了英格兰推广该注射疗法的一些初步数据。总体来看，这种注射疗法不仅疗效显著，也受到了患者的普遍欢迎，尽管也有少数患者选择了退出治疗。然而，目前共报告了两起因药物抗性导致的病毒学失败案例。这一情况与注射ART在科学试验中的表现相呼应，在2313名参与研究的患者中，有24例出现了病毒学失败。
然而，迄今为止已报告两例病毒学失败和药物抗性病例。这与在注射ART的科学试验中观察到的模式相呼应，在2313名研究参与者中有24例病毒学失败的病例。
1%的失败率在口服治疗药物中将被视为极好的结果，但现在引起了关注，因为研究人员尚不了解在明显完美的依从性下这种情况是如何发生的，而且四分之三经历药物失败的参与者对使用的药物类型之一或两种都产生了抗性，这可能限制了未来的治疗选择。
可注射的ART使用了药物cabogravir（Vocabria）和rilpivirine（Rekambys）的长效制剂。（在包括美国在内的一些国家，这两种药物合计以Cabenuva品牌名出售。）它们以两种注射的形式给予，患者需要接受两种药物的注射，每种药物各一次，前两次注射间隔一个月，之后每两个月进行一次注射。在此之前，患者可以选择先服用一个月的药片作为“引导期”，这样做既是为了排除对cabogravir或rilpivirine罕见的不耐受情况，也是因为对于一些患者来说，注射疗法的药物水平需要时间在组织中达到饱和水平。
来自伦敦玛丽女王大学的Dr. Kyle Ring在会议上展示了来自12个英国诊所的数据——其中7个在伦敦，另外分别在利物浦、卡迪夫、沃尔萨尔、布莱克浦和纽卡斯尔各有一个。这些诊所启动了一个名为SHARE LAI-net的患者队列，作为旨在改善健康不平等的SHARE联盟的一部分，该联盟支持HIV和相关研究。
到目前为止，SHARE LAI-net中有518人已获准接受可注射ART，其中433人至少接受了一次注射——其他人正在等待开始或处于口服引导期。迄今为止，已经开始注射的人平均使用时间为7.5个月——换句话说，他们已经进行了第四或第五次注射。
开始注射的平均年龄为46岁。其中30%是女性，包括3名跨性别女性；其余为顺性别男性。将近一半是白人，37%是黑人。
在开始注射之前，52%的患者使用基于整合酶抑制剂的方案，36%使用基于NNRTI的方案（包括14%使用口服rilpivirine），13%使用基于蛋白酶抑制剂的方案。84%的患者使用三联疗法方案，其中还包括NRTI药物；其余（85人）几乎全部使用含有第二代整合酶抑制剂dolutegravir的两药组合药丸，主要是Dovato或Juluca。
医生被问及患者选择注射剂的主要原因。最常见的是每日药片的“不便”，有74%的人提到这一点，但25%的人提到了“耻辱”，21%的人提到了“披露恐惧”。15%的人给出了频繁旅行作为理由。
接受超过一次注射的患者中有97%在允许的七天窗口内按时进行了重复注射。
有25名患者（6%）停止了注射。其中4人是因为可检测到的病毒载量，如下所述。14人是因为副作用，包括注射部位反应；2人发现注射不便；2人失访；1人因口服方案未抑制而未开始；1人是因为怀孕，还有1人死亡（与HIV无关）。
病毒短暂升高和病毒突破
每次注射时都进行病毒载量测试。超过50拷贝/毫升的结果被分类为：
- “短暂升高”：这是50-200的单个病毒载量，之前或之后没有另一个。这不是停止注射的标准，实际上有24个短暂升高在21人（队列的5%）中。在口服治疗中，单个短暂升高通常不与随后的失败相关联。
- “低水平病毒血症”：这是超过一个连续的短暂升高，但不超过200。它不算作药物失败，但队列中有1名患者因持续的50-200范围内的病毒载量选择回到口服治疗。
- “病毒失败”：这意味着超过一个连续的病毒载量超过200。建议患者改回口服治疗。
在SHARE LAI-net队列中，有三例病毒失败。它们都不是完全出乎意料的；前两例之前都有超过50的病毒载量，第三例是在之前有两次病毒载量超过50的人，包括在结束口服引导阶段时的第一次注射。
前两个没有获得药物抗性。第一个是一名45岁的黑人女性，在第四次注射时测试的病毒载量为75。当她重复测试时，病毒载量为278，超过了停止标准，随后的测试为479。她恢复了口服治疗Biktarvy（bictegravir，tenofovir alafenamide，emtricitabine）并重新抑制了她的病毒载量。
第二个是一名63岁的白人男性。他有一个潜在的风险因素，那就是他严重超重，BMI为40，接近严重肥胖的边缘。肥胖可能会导致体内药物分布问题，并且可能还需要使用更长的针头。他的第三次注射时病毒载量为437。尽管在随后的测试中降低到271，但他仍然超过了病毒失败的标准，因此恢复了口服治疗Delstrigo（doravirine，tenofovir disoproxil，lamivudine），他也重新抑制了病毒载量。
第三个案例更令人担忧。这是一个40岁的白人男性，在开始治疗11个月后的第七次注射时，他的病毒载量惊人地高达109,000。重复的病毒载量测试为10,300。他在第六次注射时的病毒载量低于50。抗性测试显示他有HIV，带有称为K101E的突变，这在正常情况下对rilpivirine大约有两倍的抗性——换句话说，需要双倍的常规药物量才能抑制病毒。
尽管之前的病毒载量无法检测到，但他的病毒失败并不是完全出乎意料的。他在第一次注射前的口服引导结束时，病毒载量为64。由于这之后没有重复，它被计算为短暂升高，他被清除接受注射剂。
然而，他在第五次注射时的病毒载量为194——非常接近于强制返回口服治疗的限制。这是否表明他在第五次注射时已经对其中一种药物产生了一定程度的抗性？还是说这是他的药物水平至少间歇性地太低的第一个迹象？我们不知道。我们也不知道为什么他的病毒载量在一个月内上升得如此之快，或者为什么——考虑到这种高病毒载量在未能抑制它的药物上——他也没有获得对cabogravir的抗性。
实际上，抗性测试通常很难进行，因此在他可能隐藏未检测到的cabogravir抗性的情况下，他被给予了Symtuza（增强型darunavir，tenofovir alafenamide和emtricitabine）的口服方案，这是一种基于蛋白酶抑制剂的组合，避免了整合酶抑制剂和NNRTIs。这成功地将他的病毒载量抑制到50以下。
利兹的另一个突破案例
这不是会议上报告的唯一一例意外的病毒载量突破和药物抗性病例。来自利兹教学医院NHS信托的Dr. Katie Drury，该机构不在SHARE LAI-net中，概述了他们对前25名使用Vocabria和Rekambys的患者的经验。
该医院实际上评估了40名有资格接受注射ART的患者。其中，医生对资格的主要评估原因在26例（65%）中被描述为“心理”——换句话说，这些人描述了与服用口服ART相关的抑郁、焦虑或羞耻感。另外7例的主要原因是遵从性困难。
40人中有12人实际上拒绝了注射剂的提议，1人搬出了该地区。1人尚未开始，而1人已经在FLAIR研究中接受注射剂。这意味着到目前为止，已有13名男性和13名女性开始接受注射，年龄从不到24岁到超过65岁。到目前为止，注射的平均持续时间为13个月。
两个人经历了病毒学短暂升高，但无需更改治疗。其中一人在第三次注射时病毒载量为70，在第六次注射时为176。他们自那以后在四次注射中一直保持抑制。另一个人在第二次注射时病毒载量为359，但决定继续。这在接下来的四次注射（九个月）中再次变得无法检测，但在演示时刚刚进行了第五次注射，病毒载量为200，因此尚不清楚他们是否会重新抑制。
到目前为止，只有两个人不得不停止。一名女性怀孕了。另一个人则是病毒学失败，对两种药物都有抗性。他在第一次注射时的病毒载量刚刚超过50，但这被视为短暂升高。在他第五次注射当天测试时，他的病毒载量为953，两周后重新测试为1050，然后在一周后为1800。此时，他被给予Symtuza，与上述突破患者之一的口服方案相同。
这个人被发现有HIV，对rilpivirine有抗性突变E138K，这是在口服rilpivirine抗性病例中遇到的典型突变，但他还有三种对整合酶抑制剂的抗性突变，位于140、148和155位点。他有HIV，是野生型和抗性病毒的混合体，通常是最近发展的标志。由于自2009年以来他一直保持病毒学抑制，因此多年来并未进行过抗性测试，但在2009年时，他确实没有rilpivirine的抗性。尽管当时没有对他进行整合酶抑制剂的抗性测试，但由于该类药物刚推出不久，他不太可能已经获得了对该类药物的传播性抗性。Dr. Drury描述了注射疗法失败对患者的影响是毁灭性的。她说：“他是那种认为每天必须服用ART是一种负担，并期待着摆脱这种负担的人。”她还提到，患者有一位朋友也在考虑注射ART，但在看到这位患者的治疗失败后，决定不采取这种方式。
需要更深入理解注射疗法失败的原因
需要强调的是，尽管在完美遵从治疗的情况下，注射疗法的突破性感染仍然很少见，大约每80到100个开始治疗的人中只有一例。然而，我们对于为什么在完美遵从的情况下注射疗法偶尔还会失败，仍然有很多不了解的地方。本报告中的两名患者都没有A6亚型HIV，这种亚型似乎增加了治疗失败的风险，他们也没有报告中提到的其他治疗失败的倾向，尽管我们没有他们药物水平的详细数据。看起来，即使是相当低水平的病毒短暂升高，也与随后的治疗失败有关联——尤其是那些在第一次注射的关键时期发现的短暂升高。但是，如果将所有出现过短暂升高的人都从注射疗法中排除，那么将有5%使用这种疗法的人受到影响。
关于整合酶抑制剂的抗性，包括cabogravir，我们还有很多不了解的地方。在去年的CROI会议上，一项研究发现，HIV的env蛋白中的一些突变，而不是其整合酶酶中，可能会导致整合酶抗性，因为这些突变有助于HIV从药物的作用中“逃逸”。
BHIVA 2024的一个海报报告发现，在开始ART（通常是口服疗法）的患者中，有一种特定的env突变称为A539V，与治疗失败率更高有关。这种情况不常见（在814人中出现了35次），但在非洲血统的人或有一种称为CRF02_AG的HIV亚型的人中更为常见。在开始ART后12个月，携带A539V的人中病毒未得到抑制的比例为29%，而不携带的人为12%。虽然并非所有这些人都在使用整合酶抑制剂，但携带A539V加上整合酶酶中的任何突变都会大大增加病毒治疗失败的可能性。看来，医生可能需要更广泛地监测，以寻找可能预示这些原本受欢迎且耐受性良好的治疗方案失败的警告信号。
参考资料
Ring K et al. Management of viral blips and viraemia on injectable cabotegravir + rilpivirine in the UK. British HIV Association spring conference, Birmingham, abstract O07, 2024.
Drury K et al. Real life experience of injectable anti-HIV therapy at Leeds Teaching Hospitals Trust. British HIV Association spring conference, Birmingham, abstract P008, 2024.
Kelly C et al. Env mutation A539 is prevalent in newly diagnosed with HIV in the UK and is associated with suboptimal virological outcomes. British HIV Association spring conference, Birmingham, abstract P003, 2024.
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