NK细胞是一种先天淋巴细胞，是T细胞、B细胞之外的第三大类淋巴细胞。NK细胞作为固有免疫系统重要组成部分，具有广谱抗肿瘤作用。NK细胞存在于各种器官中，肝脏、肺、肠、子宫甚至中枢神经系统(CNS)都被NK细胞浸润，有助于免疫监视。
最近，多项临床试验结果中发现，与CAR-T疗法相比，CAR-NK细胞免疫疗法不仅有效，而且还降低了对免疫检查点的依赖以及非特异性神经毒性。
2024年2月，Front Immunol杂志上发表了一篇题为“CAR-NK cells for cancer immunotherapy: recent advances and future directions.”的综述文章，深入研究了肿瘤微环境中NK细胞动力学的基本特征和最新突破，评估了CAR-NK细胞治疗策略相关的潜在应用和挑战，并将CAR-NK细胞治疗定位为精准医学不断发展中有前途的工具，可以为癌症治疗铺平道路。
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Part.1
NK细胞在癌症进展中的作用
NK细胞在复杂的癌症发展过程中起着至关重要的作用。NK细胞在癌症免疫治疗中的重要意义在于其独特的识别和消除异常细胞的能力，而无需事先致敏。但实际应用却也面临着无数的挑战：一个突出的障碍是NK细胞对实体瘤的浸润有限。NK细胞浸润的多方面障碍在于肿瘤微环境（TME）的复杂结构。
NK细胞面临着克服这些障碍并成功浸润实体瘤的挑战。首先，它们必须从血液中渗出，穿过坚硬的细胞外基质(ECM)和肿瘤基质。然而，即使NK细胞克服了这些物理障碍并到达肿瘤部位，它们的旅程也是一个漫长的过程。TME由多种免疫抑制因子塑造，将到达的NK细胞转化为免疫抑制状态。这种转化涉及暴露于过多的免疫抑制细胞因子。此外，TME中含有抑制性免疫细胞，进一步阻碍实体瘤中NK细胞的功能。有一个小鼠模型提供了NK细胞抗肿瘤能力的进一步证据，表明NK细胞通过免疫监视积极抑制肿瘤的发生。因此了解NK细胞活化的机制是揭示其在肿瘤发生发展中的作用的基础。
NK细胞的激活在其通过多种机制消除肿瘤细胞的能力中达到高潮。NK细胞介导的抗肿瘤反应的一个有趣的方面是在肿瘤细胞被破坏时释放新抗原。这些新抗原就像信标一样，促使适应性免疫反应超越NK细胞的直接作用。这种先天免疫和适应性免疫之间的沟通桥梁涉及树突状细胞(dc)，它在肿瘤免疫应答中起着至关重要的作用。处于激活状态的NK细胞促进常规dc向TME募集，进一步增强对肿瘤细胞的免疫消除。
尽管NK细胞在实体瘤的有效浸润和TME随后的免疫抑制塑造方面存在障碍，但NK细胞作为有效肿瘤抑制因子的潜力不容忽视。利用NK细胞的全部潜力有望彻底改变癌症治疗，特别是在缺乏新抗原的“冷”肿瘤的背景下，从而超越传统的癌症治疗方法，开创精确免疫治疗的新时代。
CAR-NK细胞的发展
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Part.2
CAR-NK细胞治疗在肿瘤治疗中的应用
在癌症治疗领域，免疫疗法已经成为一种革命性的方法，特别是随着嵌合抗原受体(CAR)技术的出现。CAR-NK细胞疗法的出现代表了癌症免疫治疗前景的一个有希望的转变，为CAR-T细胞疗法面临的挑战提供了潜在的解决方案。
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CAR-NK细胞的主要优势之一在于它们使用同种异体NK细胞来源，具有相当大的安全性优势。
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CAR-NK细胞疗法引入了“现成”产品的潜力，从而大大缩短了生产时间。
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CAR-NK细胞适用于血液和实体恶性肿瘤中，具有更广泛的适用性。
CAR-NK细胞介导的免疫疗法在癌症免疫治疗领域显示出相当大的前景。尽管在临床前研究中对CAR-NK细胞进行了大量探索，但其在各种肿瘤模型中的应用主要处于临床前阶段。值得注意的是，临床批准的第二代CAR-NK细胞，包含CD3z结构域和4-1BB或CD28共刺激结构域，主要针对CD19+淋巴细胞衍生的恶性血液病。
CAR-NK细胞最初被设计用于对抗血液系统恶性肿瘤，如淋巴瘤、骨髓瘤和白血病，在临床前已经证明了其疗效。特别是CD19-CAR NK细胞在治疗淋巴细胞恶性肿瘤方面表现出更高的效率，显示出其潜在的优势：例如，1/2期研究NCT03056339探索了来自脐带血的抗CD19 CAR NK细胞对11例复发或难治性CD19+血液癌患者的疗效。结果显示，CAR-NK细胞治疗耐受性良好，无细胞因子释放综合征或神经毒性等主要毒性作用。在11例患者中，73%对治疗有积极反应，其中7例达到完全缓解。该研究表明CAR-NK细胞治疗CD19+癌症的潜在有效性和安全性。
除了血液系统恶性肿瘤，CAR-NK细胞还有望治疗转移性实体肿瘤，临床前研究已证明其对多种实体肿瘤有效。然而，CAR-NK细胞在实体瘤治疗中的临床数据仍然有限，正在进行的I/II期试验显示了可行性和潜在的疗效。持续的探索和临床试验对于揭示CAR-NK细胞在癌症治疗动态图景中的安全性和有效性至关重要。进一步的研究和临床探索对于充分了解和利用CAR-NK细胞在癌症免疫治疗领域的转化能力至关重要。
CAR-NK细胞治疗在肿瘤治疗中的临床试验
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结 语
CAR-NK细胞疗法的出现为癌症免疫治疗领域提供了一个充满活力和前景的选择。CAR-NK细胞的独特优势使它们成为对抗癌症的多功能工具。在这个不断发展的环境中，CAR-NK细胞药物是有前途的药物，引导我们走向未来，癌症治疗不仅仅是一场战斗，而是一种个性化的、有针对性的、有效的治疗策略。
