近年来，心血管疾病（CVD）已成为全球范围内主要的死亡原因之一，而其中一个重要的危险因素便是血脂升高，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），被称为“坏胆固醇”的升高。

降低血脂的传统方法包括生活方式干预（如饮食控制和运动）以及药物治疗（如他汀类药物和PCSK9抑制剂）。然而，这些方法均需要长期使用，患者依从性往往较低，且对某些高风险患者并不足够有效。

2025年2月，Nature Medicine杂志发表了一篇革命性研究文章，介绍了一种全新的一次性降血脂策略——通过表观遗传编辑（epigenetic editing）靶向PCSK9基因，实现长期甚至终生降低LDL-C水平的效果。该技术有望在高胆固醇血症的治疗上引发新的变革。本文将为大家系统介绍这一创新疗法的原理、研究数据以及其潜在的广泛影响。

从LDL-C和PCSK9的关联说起

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要驱动因素之一。这些“坏胆固醇”在血管中逐渐积聚，形成动脉斑块，从而增加心肌梗死、卒中等严重疾病的风险。

PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）基因在胆固醇代谢中起到了重要作用。PCSK9蛋白通过结合肝细胞表面的LDL受体，促使受体被降解，降低了肝细胞清除血液中LDL-C的效率。因此，抑制PCSK9蛋白的生产或功能能够显著改善LDL-C的清除效率并降低其水平。

目前临床上已经有PCSK9抑制剂产品应用，包括每2到4周注射一次的单抗类药物（如托莱西单抗，依洛尤单抗等），还有每半年注射一次的siRNA药物（如英克司兰），这些药物都是通过注射方式阻断PCSK9作用，实现了显著的降脂效果。

然而，这些药物需要长期、定期注射，仍然存在依从性不足和治疗成本高昂的问题。如何开发一种一次性治疗，带来持久效果的关键突破，让患者免受频繁用药的困扰，一直是科学界的研究热点。

革新：表观遗传编辑技术的应用

在本次发表的研究中，科学家基于表观遗传学的最新技术，开发了一种独特的基因编辑方法，直接靶向人类PCSK9基因的启动子区域，通过精确诱导DNA甲基化永久“关闭”该基因的表达。这种方法被称为表观遗传编辑（epigenetic editing），其核心特点是无需改变DNA序列，通过化学修饰调节特定基因的活性。

表观遗传学研究表明，DNA甲基化是一种重要的基因调控机制。当启动子区域的CpG位点上被加上甲基时，会阻碍基因转录因子结合，导致目标基因沉默或表达下降。

这项研究应用了一种新型的表观遗传编辑工具，通过纳米颗粒封装的mRNA递送至肝细胞，诱导PCSK9启动子区域的DNA甲基化，达到永久性沉默PCSK9表达的效果。结果表明，单次注射便能实现长期甚至终生的PCSK9蛋白抑制作用。

研究数据：降脂效果显著

为了验证这一技术，研究人员在携带人类PCSK9基因的转基因小鼠中进行了实验。一针注射该表观遗传编辑剂后，小鼠展现出以下惊人的结果：

1. PCSK9蛋白减少90%

单次注射后，循环中的PCSK9蛋白水平下降了90%以上，这表明表观遗传编辑成功关闭了PCSK9基因表达。

2. LDL-C水平降低70%

与对照组相比，LDL-C水平显著降低了约70%，这个降脂幅度远超过传统PCSK9抑制剂的单次使用效果。

3. 长期维持效果

动物试验结果显示，该药物疗效在1年后依然保持稳定，且在部分实验动物中可持续超过1年。这表明这种表观遗传编辑具有高度持久性。

科学家进一步在实验中探讨了这一技术的可逆性。他们利用另一种表观遗传激活工具，通过清除PCSK9基因启动子上的甲基化，重新激活了PCSK9基因的表达。结果发现，基因表达被完全恢复，LDL-C水平也逐步回升至基线。这一发现证明了这种基因编辑技术不仅高效，而且具有可逆性，解决了基因编辑持久性安全性的部分疑虑。

与传统的降脂药物或基因编辑工具相比，这种通过DNA甲基化调控PCSK9表达的新方法具有以下独特优势。从原理上来说，一次性治疗即可实现长期效果，能够使远离频繁注射或口服药物的烦恼，增强患者的依从性。

DNA甲基化并不改变基因序列，因此避免了CRISPR-Cas9等传统基因编辑工具可能带来的DNA断裂和脱靶效应。研究表明，甲基化状态能够随基因复制保持稳定，但也可以通过酶促反应逆转，实现可控性。

一次性治疗可能显著减少药物成本及长期医疗资源的消耗，对于患者和医保系统都意义重大。对于这种新型的降脂治疗方法，其潜在的使用人群主要包括以下3类——

高心血管事件风险的患者：对于已有心血管事件（如心梗、卒中）病史的患者，或LDL-C水平无法达标的高风险患者，此方案可提供终生降脂保护。

传统药物无效或不耐受者：某些患者对他汀类药物或PCSK9单抗耐受性不佳，该疗法可作为替代方案。

有家族性高胆固醇血症的患者：由于遗传缺陷导致LDL-C严重升高的患者，可高度受益于这一技术。

面临的挑战与未来展望

尽管表观遗传编辑技术展现了卓越的潜力，但从实验室研究到临床应用仍需解决以下多方面的挑战。

首先是长期安全性方面。对于表观遗传编辑，虽然目前已体现出极高的可控性，但其长期效果和脱靶效应（即编辑未指定靶点基因的风险）仍需大规模临床验证。

其次是药物递送系统的问题，一次性注射要求高效稳定的递送系统，目前仍需要进一步优化纳米颗粒的研发和应用。

另外，也可能会面临伦理问题。基因编辑技术无论对患者还是社会都可能引发伦理争议，需要制定完善的监管政策。

在Nature Medicine上新近发表的这篇突破性研究论文揭示了表观遗传编辑技术在降脂治疗中的广阔前景。通过靶向沉默PCSK9基因，这种新型“一次性”注射方案不仅解决了频繁用药的依从性问题，还带来了显著和持久的降脂效果。对于心血管疾病高风险人群和家族性高胆固醇血症患者，这将是一大福音。

展望未来，这一技术一旦通过临床验证走向市场，或将改写降脂治疗领域的游戏规则，推动个性化医疗和精准医学进入新时代。我们期待着更多临床试验数据的公开，为患者和医生带来更多选择的希望。

参考文献

Tremblay, F., Xiong, Q., Shah, S. S., et al. (2025). A potent epigenetic editor targeting human PCSK9 for durable reduction of low-density lipoprotein cholesterol levels. Nature Medicine.