引言
乳酸的异常堆积与多种疾病密切相关，包括肿瘤、炎症、缺血性损伤、纤维化和器官移植失败等【1,2】。在癌症和免疫系统紊乱中，乳酸堆积都导致不良预后【3】。然而，胞内积累的乳酸是如何被被感知的？乳酸感知后能触发什么样的下游信号通路并产生什么样的级联效应？这些都是未解之谜。
2024年9月25日，浙江大学张龙课题组在Nature杂志上发表了题为AARS1 and AARS2 Sense L-Lactate to Regulate cGAS as Globally Lysine Lactyltransferases的研究论文，发现丙氨酰-tRNA合酶1（AARS1）与合酶2（AARS2），以及它们在大肠杆菌中的同源蛋白AlaRS能够感知L-乳酸积累，发挥介导蛋白组乳酸化的关键作用。通过结合L-乳酸，AlaRS和AARS1/2均能够将一分子乳酸和一分子ATP直接催化产生一个位点的乳酸化修饰。这是自酰化修饰发现半个多世纪以来首次报道不依赖辅酶A的催化反应过程，该反应实际上是将1分子葡萄糖的代谢产物（乳酸+ATP）完全利用，通过共价加成到蛋白上直接改变重要蛋白的功能。
乳酸相关重症大多与固有免疫低下或自身免疫紊乱相关。在高乳酸条件下，AARS2与环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）相互作用，直接介导cGAS蛋白N-端（人源cGAS-Lys131位点和鼠源cGAS-Lys156位点）发生乳酸化修饰，从而抑制cGAS结合DNA和产生环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）的能力，导致胞内免疫应答的失败。通过将乳酸化的cGAS蛋白—cGASLac—与未乳酸化的对照蛋白（cGASNon-Lac）对比发现，cGASLac与45-bp ISD的结合能力显著降低。未乳酸化的cGASNon-Lac与45bp DNA在体外快速形成较大、荧光强度更高且流动性更好的液滴，而乳酸化的cGASLac与DNA结合能力弱，倾向于自我聚集形成小且呈凝胶状、荧光恢复能力低的液滴。值得注意的是，在与长链DNA如100-bp DNA或HT-DNA体外共孵育后，未乳酸化的cGASNon-Lac能够有效形成具有较强流动性的液滴，而乳酸化的cGASLac倾向于聚集形成胶状液滴。相较cGASNon-Lac，cGASLac的催化活性也受到了大幅度抑制。最后，作者在多种小鼠模型中，验证了乳酸化修饰对cGAS活性的抑制作用。因此，cGAS的乳酸化是抑制免疫监视，导致疾病重症的一个重要因素。该研究不仅揭示了AARS1/2作为乳酸感知蛋白和乳酸化修饰泛酶的的重要角色，还阐明了乳酸堆积致疾病重症的机理。在本文2年多的审稿和修稿过程中陆续有多篇文章报道了AARS1和AARS2的类似功能【4-6】，这些研究共同携手开辟了崭新的领域和未来新的征程。参考文献
1 Zhang, D. et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature 574, 575-580, doi:10.1038/s41586-019-1678-1 (2019).2 Certo, M., Llibre, A., Lee, W. & Mauro, C. Understanding lactate sensing and signalling. Trends Endocrinol Metab 33, 722-735, doi:10.1016/j.tem.2022.07.004 (2022).3 Li, X. et al. Lactate metabolism in human health and disease. Signal Transduct Target Ther 7, 305, doi:10.1038/s41392-022-01151-3 (2022).4 Mao, Y. et al. Hypoxia induces mitochondrial protein lactylation to limit oxidative phosphorylation. Cell research 34, 13-30, doi:10.1038/s41422-023-00864-6 (2024).5 Ju, J. et al. The alanyl-tRNA synthetase AARS1 moonlights as a lactyltransferase to promote YAP signaling in gastric cancer. J Clin Invest 134, doi:10.1172/jci174587 (2024).6 Zong, Z. et al. Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis. Cell 187, 2375-2392.e2333, doi:10.1016/j.cell.2024.04.002 (2024).https://doi.org/10.1038/s41586-024-07992-y责编|探索君
排版|探索君
文章来源|“BioArt”
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