前言
你好，今天为你解读的，是一本故事性很强的书，叫《猎药师》。这本书主要说的是，在过去的几千年里，人类是怎么开展药物研发的？
我们都知道，新药研发很难。今天，研发一种新药，大概需要14年的时间。平均成本是15亿美元。但是，读完这本书之后，我的感受是，以前只知道药物研发难，但是没想到，居然这么难。难到什么程度？比把人类送上月球还要难。
你看，登月虽然难，起码你有成熟的数学公式、工程原理和科学规划吧。你起码知道月球和地球的距离，也知道需要多少燃料，火箭怎么造。但是，在药物研发这件事上，没有任何已知的，可以预判药效的公式。在患者把药吃进去之前，你永远不知道会发生什么。20世纪90年代中期，有一个统计公司，叫汽巴嘉基公司，统计了全宇宙可能成为药物的化合物数量，结果是3乘以10的62次方。这个数字有多大？打个比方，你想研究一种治疗乳腺癌的药，平均每秒钟实验1000种化合物。你看，这个速度够快了吧。但是，直到太阳的能量全部燃烧完的那一天，你也只完成了这个数字的冰山一角。
阿根廷作家博尔赫斯曾经写过一本书，叫《巴别塔图书馆》。他把整个宇宙比作一个由无数个六边形房间组成的图书馆。这个图书馆的每个方向，都无限延伸。在这些书里，蕴藏着某些足以改变人类命运的智慧。但是，书的摆放杂乱无章，你只能靠运气。作者认为，药物研发，本质上就是在巴别塔图书馆里碰运气。就像这本书的书名，猎药师，注意，是捕猎，不是研究，也不是创造。药物研发，就像在黑暗无边的森林里打猎，你永远不知道，猎物在哪。
这本书的作者，叫唐纳德·基尔希，有35年的药物研发经验，拥有24项跟药物有关的专利，曾经在惠氏、施贵宝、威尔士制药等大型制药公司，担任过首席科学家。可以说理论和实战经验，都很丰富。这本书，也记载了他搜集到的，过去几千年里，人类的药物研发史。
这段历史虽然很长，但并不凌乱。说到底，它一共包括三条线索。第一条线索是从实践到原理。也就是，一开始，人类只能观察到药物的实际效果，到后来，才慢慢发现了药物发生作用的原理。这是技术的转变。第二条线索是从非标准到标准。也就是，从没有统一的生产标准，到建立一致的生产规范。这是生产方式上的转变。第三条线索是从寻找到原创。也就是，原来我们只知道从自然界寻找现成的药用植物，但后来我们学会自己创造新药。这是观念的转变。
前面说过，这是一本故事性很强的书。假如我直接梳理这些线索，未免背离了作者初衷。咱们还是回到故事。我从每一条主线中，找到了一种贯穿始终的关键药物。接下来，我就从这三种关键药物出发，分成三条线索，为你讲述这部药物研发史。
第一部分
第一个层面，是从实践到原理。在这段故事里，我选取的主角，是人类历史上，已知的最古老的提取药物。在它之前，人们只知道就地取材，把现成的植物直接当成药。从它开始，人类有了提取的意识。可以说，是它开创了药物研发的起点。
你能猜到这个药是什么吗？答案是鸦片。没错，就是这个让药学家又爱又恨的鸦片。爱它，是因为它是人类历史上最强效的止痛药。直到今天，仍然是。恨它，是因为它很容易让人成瘾。而且一旦摄入过量，还会让人丢了性命。
鸦片之所以会成为最早的提取药物，有两个原因。第一是它的镇痛效果特别强。第二原因是，鸦片的提纯工艺，特别简单。只要把尚未成熟的罂粟果实碾碎，把流出的汁液晒干，磨成粉末，就能获得纯鸦片。早在5000年前，苏美尔人就掌握了这套工艺。后来，苏美尔人把它教给了亚述人，亚述人又告诉了巴比伦人，后来又传到了埃及。这套传统工艺，一直使用了4000多年。
但是，真正让鸦片成为一宗大规模的药品生意的，是欧洲人。16世纪，欧洲有一个植物学家，叫塞尔苏斯，第一次发明了用酒精来提纯鸦片。提取出的纯度，要比传统的晾晒研磨高很多，药效也更强。但是，把这个技术发扬光大的，还不是他。而是另一个人，叫托马斯·杜佛。这个杜佛，基于酒精提纯技术，制作出了一种叫杜佛化散的鸦片制剂，止痛效果更好。在16世纪的欧洲，这是最畅销的药物之一。
顺便一说，你可能会觉得，杜佛化散之所以畅销，肯定是因为它好用。其实还真不是。这种药的畅销，要归功于一部小说。这件事说起来，那真叫无巧不成书。发明杜佛化散的这个杜佛，特别喜欢航海。1709年，杜佛去南太平洋探险，在一个荒岛上，救了一个人。这个人是四年前，一起海难唯一的幸存者。独自在荒岛上生活了四年。杜佛把这个幸存者救回来之后，有一个大作家，叫丹尼尔·笛福，觉得这个幸存者的故事很传奇，就以此为蓝本，写了一本小说。这就是大名鼎鼎的《鲁滨逊漂流记》。因为这本书，杜佛也名声大噪。借着这个名声，他顺利的把自己发明的杜佛化散，推销到了很多地方。生产杜佛化散用到的技术，也受到了很多药学家的重视。
杜佛化散的成功，让药学家觉得，一个药品的纯度越高，药效就越好。所以他们要做的，就是把一个药物里的有效成分，分离提纯出来。抱着这个想法，人们开始深入研究鸦片。
终于，又过了100多年，19世纪初，德国有个药剂师，叫史透纳，第一次提取出了鸦片里的活性成分。因为这个成分有镇定作用，他就用古希腊睡梦之神的名字来命名。这个名字翻译过来，叫吗啡。没错，就是我们今天说的那个吗啡。后来，德国的一个药房，叫天使药房。通过销售吗啡迅速扩张，成了当时最大的制药公司之一，这就是后来著名的默克制药。
眼看着默克制药赚得盆满钵满，同行肯定不甘心。怎么超过默克？很明显，继续提纯啊。只要生产出比吗啡活性更高的东西不就行了。终于，19世纪末，德国的拜耳公司，研发出了吗啡的新型变种。他们认为，这个药活性更强，肯定比吗啡卖得好。但是，谁都没想到，这个被寄予厚望的东西，卖了没多久，就被彻底禁止了。这个拜耳公司发明的，当初被当作是药的东西，就是海洛因。当然，现在我们都知道，这是毒品。但是在19世纪初的药店里，经常能看到海洛因套装。包括一个注射器，两根针头，两小瓶海洛因，全套售价，折合成人民币，大概不到10块钱。
海洛因的失败，让药学家百思不得其解。你看，按照通常的设想，我只要把原料中的活性成分提取出来，就能获得更有效的药品。活性越高，药效越好，吗啡不就是这么个东西吗？但是，为什么活性高到一定程度，它反而成了毒品呢？换句话说，要想做出一款药，我们不光要知道提纯工艺，更得知道它对人体的作用机理。
直到1975年，一群苏格兰的研究人员，把这件事弄明白了。他们发现了鸦片的作用机理。鸦片之所以管用，是因为它能作用于我们的神经系统中，一种叫内啡肽的特定受体。简单说，就是鸦片能激发内啡肽，而内啡肽能让人感到快乐，并且抑制疼痛。
当然，这些理论你可能也听说过。但是，你可能未必知道，内啡肽的全称。它的全称叫，内生吗啡，也就是，人体自然产生的吗啡。是的，你没听错，我们的身体，自己会产生吗啡。鸦片只是恰好刺激了这个产生的过程。再看海洛因，它对人体的刺激，要比鸦片强烈得多。它不仅更容易成瘾，而且还会对神经系统造成非常严重的破坏。
这个实验不光说明了鸦片的作用机理，也在某种程度上，揭示了药物和人体的关系。以前，我们把药物当成子弹，认为它能直接击中目标，杀死病毒。但是现在，我们意识到，药物其实更像一把钥匙。它的作用是帮我们解锁自身的武器库。真正直接发挥作用，踢出最后那临门一脚的，其实是我们自己的身体。
这也是为什么，药物在上市之前，必须在人身上做临床实验。在试管里，或者在其他动物身上，你都没法确定它到底对人管不管用。顺便一说，直到今天，药学家们仍然在研究，怎么去掉鸦片的成瘾性。假如能成功，这又将是药学史上的一个重要时刻。
好，这就是药物研发史的第一条主线，从实践到原理。在这条主线里，我们讲了鸦片的故事。鸦片贯穿了人类的整个药物研发史。在跟鸦片打交道的过程中，药学家意识到三件事。第一，药物需要提纯，提纯效果更好。但又不能只做提纯，活性太强也会出问题。第二，药物不是武器，而是解锁人体武器库的钥匙。它并不直接起效，而是帮助我们的身体打败疾病。把前两点总结在一起，药学家就明白了第三件，也就是最重要的一件事。那就是，药物研发是随机的。它就像一场大规模的随机相亲，你永远不知道，哪个药品，能跟人体的哪种免疫功能成功配对。它没有任何规律可言，你可能有很多的资金、人才、样本，但最大的筹码，还是运气。
好，这是药物研发史的第一条主线，从实践到原理。第二条主线是，从非标准到标准。也就是，以前做药，就像开餐馆，每个餐馆有自己的配方。但现在做药，完全是工业化生产，有着严格的标准。
第二部分
触发这个标准化转变的药品，就是我们都听说过的，手术麻醉剂，乙醚。接下来，咱们就通过乙醚的故事，来说说这段，从非标准到标准的药物研发史。事先说明，有关乙醚的故事，有很多版本，这是药学史上，被渲染得最多的故事之一。今天，咱们只讲书里的版本。
我们都知道，乙醚是一种重要的手术麻醉剂。所以，有关乙醚的故事，咱们就从手术说起。在19世纪中叶之前，麻醉剂还没有出现。当时，手术不是一种常规的治疗手段，而是一种急救措施，不到万不得已，绝对不做。原因很简单，太疼。当时，一般只有三种情况需要做手术，一是截肢防止坏疽，也就是俗称的伤口坏死。二是脓疮引流。三是切开膀胱摘除结石。因为只有这三种病，是疾病本身的疼痛，超过了手术的疼痛。
在手术中，因为没有麻醉，病人会一直剧烈的扭动、抽搐、痉挛。所以手术的最佳策略，就是速战速决。比如，苏格兰有一个医生，叫利斯顿，是出了名的快。但是，快就难免出错。比如在一次大腿截肢手术中，他一不小心，把病人的睾丸切掉了。还有一次，他切掉了助手的两根手指，最后病人和助手都死于伤口感染。当时还有一个旁观者，因为过度惊吓，也死了。等于一场手术死了三个人，死亡率百分之三百。
你可能会觉得，要是能早点发明乙醚就好了。但是我要告诉你的是，在当时，乙醚早就出现了。第一个发明乙醚的人是谁，已经没法考证。但可以确定的是，早在炼金术时代，人们就已经掌握了一套成熟的乙醚合成工艺。
那么，既然乙醚已经出现，为什么没人用呢？很简单，因为没人想到。早在19世纪初，哈佛医学院的创始人之一，也是当时最有名的医生，叫约翰·沃伦，他写了一篇关于怎么治疗心绞痛的文章。里面说乙醚可以治疗心绞痛。当时，乙醚还被用作清洁剂、抗菌剂、排气剂，也就是用来治疗胃肠胀气。唯独对它的麻醉作用，谁都只字未提。
再看外科医生这边，他们也不是没想过，采取一些麻醉措施。有些大胆的医生甚至尝试过勒病人的脖子，敲击后脑勺。但效果，想也知道，它怎么可能好得了？
那么，乙醚最后是怎么应用到手术麻醉的呢？这就要说到，一个叫莫顿的人。莫顿原本是个牙医。24岁那年，他看上了一个姑娘。这个姑娘是前国会议员的女儿。而莫顿只是个穷小子，是个牙医。要知道，当时的牙医跟一般的医生，完全是两码事。在英文里，这是两个词，医生叫doctor，而牙医叫dentist。牙医在当时的社会地位，就跟理发师差不多。莫顿的准岳父，根本不同意这门亲事。走投无路之下，莫顿决定，回炉，去医学院，学个真正的医生学位。
在医学院里，莫顿认识了一个叫查尔斯·杰克逊的化学老师。这个杰克逊已经知道，乙醚有一定的麻醉作用。但是，他从来没想过，把这个药性用在手术里。而莫顿敏锐的发现了其中的机会，并且马上动手做实验。
在做了几次小的拔牙实验之后，莫顿确认，乙醚的麻醉效果，应该可以用于手术。于是，1846年10月，莫顿在麻省综合医院的手术室里，公开展示了乙醚的麻醉效果。这回的麻醉对象，是一个脖子上长肿瘤的患者。在手术过程中，这个患者没有感觉到任何痛苦。
后面的故事，估计你已经猜到了。这次演示，让乙醚作为一种手术麻醉剂，在全世界名声大噪。医学手术，也从此迈进了一个新的时代，叫无痛时代。
同时，乙醚的出现，也让药物生产，进入了一个新的时代，工业化时代。你看，乙醚一出现，全世界的医院诊所，肯定会疯狂抢购，很快就卖光了。这还不算，这些仅有的乙醚，质量还参差不齐。效果差一点的，手术到一半，病人就醒了。
换句话说，要想解决乙醚短缺，质量不稳定的问题，就必须实现工业化生产。大概在莫顿实验的十年之后，一个叫爱德华·罗宾逊·施贵宝的美国人，解决了这个问题。他创办了全美第一个制药公司，主要就生产乙醚。这就是著名的施贵宝公司。后来，美国内战爆发，对乙醚的需求量激增，施贵宝公司也越做越大。
这是有史以来第一次，人们意识到药物生产标准化的重要性。施贵宝的商标上，还写着三个词，一致、纯净、高效。注意，一致，排在第一位。而开启药物生产标准化的，就是这第二个故事的主角，乙醚。
第三部分
接下来，咱们说说第三条主线，是从寻找到创造。也就是，以前我们只能从自然界寻找现成的药物，但现在，我们可以自己制作，合成自然界没有的新药物。这种药物在专业上，被称为原研药。在这条主线上，我为你选取的主角，是人类历史上，第一款原研药，你肯定听过它的名字：阿司匹林。
在阿司匹林出现之前，这段长达几千年的时间，在药物研发史上被称为植物时代。也就是，人类只能从自然界的植物中，直接获取药材，并没有能力自己合成药物。
15世纪，哥伦布发现新大陆。植物时代到达巅峰。因为人们在新大陆上，发现了很多前所未见的药用植物。但是，这也是植物时代的终结。因为自此之后，新物种已经被发掘殆尽。这就意味着，人类必须要学会，自己合成药物。
但是，你可千万别以为，合成药物，这件事是药学家发起的。因为研发新药的成本非常高，过去的药学家根本负担不起。那么，谁能负担得起，又愿意投入这个成本呢？答案是，商人。确切说，是染料商。
假如你现在去参观欧洲的一些大型制药公司，比如拜耳、默克、诺华，你会发现，它们大都建在莱茵河畔。因为很多制药公司的前身，其实是做染料的。而做染料需要靠近水源。
那么，为什么染料商，要转行研发新药呢？这是因为在一次实验中，研究人员发现，某些染料，可以对一些特定的细胞染色，但对其他细胞没有任何影响。这就意味着，只要把毒药装载到这个染料上，就可以杀死特定的病菌。
在这些制药公司里，第一个做出阿司匹林的，是德国的拜耳公司。但是，他们并没有申请到阿司匹林的专利。这说起来，是一场典型的，大公司内部的政治斗争。
19世纪末，拜耳公司初步研究出了阿司匹林的合成方法，算是做出了阿司匹林的半成品。但与此同时，他们也做出了另一种药的半成品，叫二醋吗啡。这也是一种镇痛药。注意，对当时的拜耳公司来说，摆在面前的，不是两棵摇钱树，而是两场赌局。因为在药物研发这件事上，除非是彻底做出成品，做完临床实验，否则谁都不知道，这个药到底好不好使。
显然，同时参加两场赌局，这个风险太高了，有可能会两个都赔。不如先做一种。那么，做哪个呢？故事发展到这，就应了那句话，不怕没好事，就怕没好人。
当时，二醋吗啡和阿司匹林，这两个项目分别由两个人负责。二醋吗啡的负责人，按照作者的形容，那是一肚子坏水。他鼓动公司高管，挤走了阿司匹林的负责人。阿司匹林的项目，也因此叫停。
但无巧不成书，恰好负责阿司匹林这个项目的人，叫艾兴·格林，为人非常倔强。既然你不支持我研究，我就自己研究。离开拜耳公司之后，他在柏林偷偷找了一间房子，继续研究阿司匹林，还找了很多人来做药物测试。当然，当时对药物测试，是没有任何监管机制的。
后来的故事，是典型的英雄归来，格林完成了阿司匹林的临床实验，并且把阿司匹林的临床报告，送回了拜耳。公司高管被说服，决定发售阿司匹林。这个故事到此告一段落。
顺便一说，这个故事，还有两个尾声。第一个尾声是，格林最后到底怎么着了？作为阿司匹林的发明者，他并没有受到相应的褒奖。因为他是犹太人。后来二战爆发，拜耳公司不会把一个犹太人，塑造成研发新药的英雄。结果，这个发明了阿司匹林的人，一生都在忍辱负重。先是被小人排挤。后来，又被公司掩盖了功劳。假如你现在上网查，会发现大多数文章中，仍然说阿司匹林的发明人是霍夫曼。但根据作者的考证，霍夫曼只是艾兴·格林手下的一个研究员，并不是整个项目的主导。只是因为他是雅利安人，而且很多人认为，雅利安人跟日耳曼人同宗同源。所以拜耳公司，把霍夫曼塑造成了英雄。
第二个尾声是，最早制作出阿司匹林的拜耳，其实并没有申请到这项专利。要知道，拜耳搞研究的时候，别的公司也没闲着，也在做类似的研究，只是进度比拜耳慢。但是，拜耳虽然起步早，但内部的政治斗争，却耽误了进度。就在格林被赶走的这段日子里，其他公司已经捷足先登，申请了专利。眼看着先发优势没了，怎么办？拜耳想了个办法，给这个药改了个名字。要知道，阿司匹林并不是这个药的学名。它的化学名称，叫水杨酸单乙酸酯。别的公司都用了这个名字，唯独拜耳，给它起名叫阿司匹林。
你可别小看这个改动。试想一下，假如你是医生，你会给病人怎么开药？你会跟他说，吃两片某某公司生产的水杨酸单乙酸酯，还是吃两片阿司匹林？显然，为了图方便，绝大多数人，会说后者。结果，就是这么一个小小的方便，让拜耳公司生产的阿司匹林，成为有史以来，销量最好的原研药。
好，这就是今天的第三个故事，阿司匹林的故事。通过它，我们串起了药物研发史的第三条主线，从寻找到创造。阿司匹林是有史以来第一款原研药，它也第一次证明了一件事，药物不仅可以被发现，也可以被发明。
总结
到这里，这本《猎药师》的精华内容，已经为你解读完了。其实，不难发现，在研发新药的过程中，充满了巧合，充满了运气。你看，假如当年没有《鲁滨逊漂流记》这部小说，杜佛化散不会畅销，相应的技术不会被广泛推广。假如莫顿的准岳父不那么现实，莫顿就不会去学医，乙醚也不会那么早被应用在手术里。假如你去看原书，会发现，类似的巧合还有很多。总之，在药物研发这件事上，人类很不幸，因为它太难了，没有任何规律可循。但是，又不得不说，人类很幸运，因为我们总能抓住，这一个个看似马上就要失之交臂的，发现新药的机会。
所以，通过这本书，这段历史，我还想跟你分享一点个人的思考。那就是，我们到底应该怎么看待运气？的确，谁都没法左右运气。就像开头说的，在巴别塔图书馆里寻找真理，谁都不知道什么时候能碰上。但是，虽然我们不能直接左右运气，我们却可以建立一个更好的运气发生系统，来提高自己邂逅好运的几率。
你看，一个人在巴别塔图书馆，只能靠撞大运。但是，假如我们同时派出一百个，一千个，一万个人，碰到运气的几率，就会提高很多。这个道理其实非常简单。在这本书里，这一代代的药学家、化学家、医生、商人，等等。不管你来自哪个领域，只要你的目标是减缓人类的病痛，那么你就已经参与了这个运气系统的建设。只要他们一直在寻找，一直在努力，我们有理由相信，在新药研发这件事上，人类的运气，会一直这么好。
