引言
基因组不稳定(genomic instability)、端粒磨损(telomere attrition)、表观遗传改变(epigenetic alterations)等是衰老的标志【1】,探究其中的调控机制不仅有助于了解衰老的本质,还将为衰老相关疾病的干预提供理论依据。人类早老症(Hutchinson–Gilford progeria syndrome)是一种罕见的、系统性的加速性衰老疾病,90%的患者是由早老蛋白progerin表达所引起的【2, 3】。早老症患者表现出脱发、皮肤皱缩、皮下脂肪缺失、动脉粥样硬化等症状(https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7467/progeria),与正常衰老的症状极为相似。因此,近年来早老症模型越来越多地被用于衰老机制的研究【4-6】。
2024年10月1日,PNAS杂志在线发表了北京大学/昆明理工大学张传茂课题组的题为Nuclear envelope budding inhibition slows down progerin-induced aging process的最新研究论文。该研究阐明了核膜出芽(nuclear envelope budding)介导的染色质丢失、端粒丢失促进衰老的分子机制,进一步通过高通量筛选鉴定到核膜出芽抑制剂毛壳素(chaetocin),并揭示了chaetocin通过持续性激活ERK1/2来扰乱progerin的核膜定位,进而抑制核膜出芽。该研究揭示了核膜出芽在衰老中的作用以及chaetocin和ERK1/2持续性激活在抗衰老中的作用,这为早老症以及衰老相关疾病的干预提供了新思路。
研究人员通过分离早老症患者和小鼠模型的原代皮肤成纤维细胞(primary dermal fibroblasts),并结合小鼠肝脏、心脏、肾脏的病理切片分析,发现progerin诱导了核膜出芽;并揭示了出芽过程依赖于lamin A/C,但受到内层核膜蛋白emerin的抑制。核膜出芽将染色质、端粒等物质转运到细胞质中,后经溶酶体途径降解,从而引起了基因组不稳定和端粒不稳定,进而加速了衰老过程。研究人员接下来探究了核膜出芽的干预策略。研究发现,progerin的核膜定位是引起核膜出芽的先决条件,扰乱progerin的核膜定位可以有效地抑制核膜出芽。基于此,研究人员建立了基于progerin亚细胞定位的高通量筛选体系,并成功鉴定到天然产物chaetocin可以显著地隔绝progerin在核膜上的定位,并使其在核质中形成聚集体,从而有效地抑制核膜出芽,缓解染色质丢失和端粒丢失。小鼠体内实验表明,chaetocin可以抑制组织器官中衰老相关分泌表型(Senescence-Associated Secretory Phenotype,SASP)基因的表达,缓解早老症小鼠的脱发、血管平滑肌丢失、组织器官纤维化等症状,延长早老症小鼠寿命。研究人员进一步发现chaetocin通过持续性激活ERK1/2来扰乱progerin的核膜定位,进而抑制核膜出芽。因此,该研究揭示了ERK1/2持续性激活在抗衰老中的作用。研究人员还发现chaetocin激活ERK1/2并不依赖于MEK1/2,可能是通过靶向ERK1/2的磷酸酶DUSP6实现的。传统的MEK1/2-ERK1/2信号通路,只是短暂性地激活ERK1/2,对于核膜出芽没有抑制效果。这些结果提示,传统的MEK1/2-ERK1/2信号通路可能在抗衰老中具有局限性。模式图(Credit: PNAS)
综上所述,该研究不仅揭示了核膜出芽在衰老中的作用,还鉴定到chaetocin和ERK1/2持续性激活的抗衰老效果,这为衰老相关疾病的干预提供了新策略。参考文献
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排版|探索君
文章来源|“BioArt”
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