研究背景
随着研究对天然产物的兴趣与日俱增，富马酸二萜类化合物作为一类具有潜在生物活性的真菌二萜类化合物引起了研究者的广泛关注。这些化合物具有复杂的结构和多样的生物活性，其中包括作为14-3-3蛋白质相互作用调节剂的能力。该家族的两个代表性成员，cotylenin A和fusicoccin A，是植物毒素，其能够靶向14-3-3蛋白质相互作用，而其他成员也展示出广泛的生物功能。在这个背景下，研究人员对富马酸类化合物的生物活性和合成途径进行了深入研究。
然而，富马酸类化合物的复杂结构和多样的氧化模式带来了巨大的合成挑战。传统的合成方法往往步骤繁多，效率低下，且难以实现家族级别的多样化合物的合成。另外，许多家族成员只能以混合物的形式以少量分离，这也给化学合成带来了一定的困难。
成果简介
针对这一挑战，美国德克萨斯州休斯顿莱斯大学化学系Yanlong Jiang教授及Hans Renata教授等人开发了一种模块化的化酶合成方法，结合了新的骨架构建和后期混合C–H氧化，以实现富马酸类化合物的高效合成。该方法可以通过合成一个共同的中间体，然后通过不同的氧化反应来制备各种富马酸类化合物，从而实现了家族级别的多样化合物的快速合成。以上成果在“Nature Chemistry”期刊上发表了题为“Modular chemoenzymatic synthesis of ten fusicoccane diterpenoids”的最新论文。
具体地，研究人员首先设计了一个关键的中间体，然后通过酶促和化学氧化反应对其进行功能化，从而逐步构建目标化合物的结构。这种模块化的方法不仅提高了合成效率，还使得可以通过简单的改变氧化反应的条件来制备不同的富马酸类化合物。
图1包括五个部分，分别展示了富马酸二萜类化合物家族的代表成员及其生物活性（图1a）、考太琳A和考太醇作为14-3-3蛋白质相互作用调节剂的生物活性和结构（图1b）、反合成策略以及酶促氧化的先前研究和本研究的战略考虑（图1c、d、e）。在图1a中，代表性成员的结果显示了不同富马酸二萜类化合物的结构和生物活性，为进一步的研究提供了基础。图1b展示了考太琳A和考太醇的结构以及它们作为蛋白质相互作用调节剂的作用机制，进一步解释了它们在生物学中的重要性。图1c描述了反合成策略，显示了研究者采用的混合氧化方法和骨架构建策略，为富马酸二萜类化合物的合成提供了一个清晰的路线图。图1d列出了先前的酶促氧化研究，为本研究的酶促合成奠定了基础。图1e呈现了本研究中采用的酶的战略考虑，包括对底物的选择和酶的适应性改造。
综合而言，研究者通过图1展示了他们的研究目标、前期工作和策略考虑，为后续的合成工作奠定了基础。通过混合氧化方法和酶的协同作用，他们希望实现对复杂富马酸二萜类化合物的高效合成，从而为其生物活性研究和药物开发提供新的机会。
图2主要展示了对富马酸类核心结构的合成策略，以及通过不同的化学和生物学手段进行进一步修饰的过程。首先，图2a描述了从特定的前体物质（如柠檬醛氧化物）出发，经过一系列化学反应，合成了富马酸类的核心结构。通过酶催化和化学合成，研究者成功地获得了一系列具有不同结构和功能的富马酸类化合物。图2b进一步展示了通过生物催化的方法对核心结构进行修饰，以获得具有不同生物活性的富马酸类衍生物。总的来说，这些研究通过系统化的合成和结构修饰，成功地拓展了富马酸类二萜化合物的结构空间，并对其生物活性进行了初步的探索。
在图3中，研究者进一步展示了对富马酸类化合物的结构多样性的探索和合成。图3a展示了通过生物催化方法对核心结构的定向氧化，以及这些氧化产物在生物活性方面的差异。图3b描述了通过化学合成和生物催化相结合的策略，实现了富马酸类化合物的结构重排和功能分化。图3c则进一步展示了对富马酸类化合物进行不寻常结构的氧化修饰，以获得具有新的生物活性和结构特征的化合物。这些工作为富马酸类化合物的合成方法学和生物活性研究提供了重要的参考和理论基础，为进一步的药物发现和合成生物活性分子提供了新的思路和方法。
总结展望
本研究提出的模块化化学酶合成方法为合成复杂天然产物提供了一种新的范例。通过将全新骨架构建与混合氧化技术相结合，作者成功地实现了对富马酸类二萜家族成员的高效合成，包括其多样的氧化和重排衍生物。 这一方法的关键在于将现代有机合成与生物催化反应相结合，以有效地控制碳骨架的建造和功能化。通过优化反应条件和催化剂选择，作者成功地实现了对目标分子的高选择性功能化，从而大大简化了合成路径。 此外，通过对酶催化组分进行工程改造，作者展示了如何通过定向进化和同源物筛选来改进催化效率和选择性。这种灵活的方法为合成化学家提供了一种通用策略，可以用于高效地合成复杂天然产物和其衍生物，从而促进了天然产物的结构修饰和药物发现。
文献信息
Jiang, Y., Renata, H. Modular chemoenzymatic synthesis of ten fusicoccane diterpenoids. Nat. Chem. (2024).
doi：10.1038/s41557-024-01533-w
