1876年，大清帝国迎来了一个改变杨乃武和小白菜命运的转折点。这对被指控通奸谋杀的冤家，经历了五年冤狱的折磨。在西太后慈禧的干预下，冤案终于昭雪。然而，这场人生巨变并没有让二人的命运再次交织。从此，他们走上了截然不同的人生道路。
杨乃武，浙江余杭人，家中颇有资财，自幼勤奋好学，性情耿直，同治十二年高中举人。小白菜本名毕生姑，幼时随母亲来到余杭，母亲改嫁后，将年方11岁的小白菜嫁给了豆腐店伙计葛品连为妻。
杨乃武与葛品连家中只有一墙之隔。葛品连母亲见儿子新婚，想给小两口置办些像样的居所，便托人向杨家租了间房，供小白菜夫妇居住。葛品连忙于店中生计，常常早出晚归。小白菜一个人在家寂寞难耐，便时常到杨家串门，与杨乃武的妻子杨詹氏聊天解闷。杨乃武见小白菜聪慧可人，也甚是喜爱，常教她读书识字。
同治十一年九月，不幸降临到杨家，杨詹氏难产而亡。葛品连仍旧忙于生计，小白菜和杨乃武的来往更加频繁。街坊邻里开始流言蜚语，说杨乃武和小白菜有了私情。葛品连听到风言风语后将妻子接回家中，以绝后患。
就在葛品连搬离杨家不久，一桩悲剧降临。同治十二年十月初九，葛品连在豆腐店突感不适，呕吐不止。他自以为是流火疾复发，让妻子煎桂圆和东洋参汤药。谁知服药后病情更加严重，当日申时便气绝身亡。
葛品连的母亲沈氏认为儿子死得蹊跷，次日晚上，葛品连的尸身竟然流出血水。沈氏更加确信儿子是被人害死的。她想起坊间盛传杨乃武与小白菜私通的流言蜚语，认定是两人谋害了自己的儿子。
沈氏找到当地地保，请其代为上告县衙，要求彻查此案，还儿子一个公道。余杭知县刘锡彤接到报案后，立即带着衙役和仵作前往葛家验尸。在等候出发的间隙，当地士绅陈竹山恰好前来给刘锡彤看诊，听说了葛品连的事情。陈竹山把自己听到的关于杨乃武和小白菜的流言告诉了刘锡彤，还说街坊邻居都认为葛品连是被两人毒死的。
刘锡彤本就与杨乃武有旧怨。杨乃武性格耿直，仗着自己是举人，常常同知县唱反调，让刘锡彤颜面扫地。如今杨乃武竟牵扯到命案之中，刘锡彤心中窃喜，暗下决心只要找到一点证据对付杨乃武，就绝不轻易放过他。
仵作验尸后，发现葛品连尸身青黑，口鼻流血，遍体生凸。刘锡彤不顾尸体的状况与中毒特征并不相符，便武断地认定葛品连是死于砒霜中毒。他借题发挥，把矛头对准了杨乃武和小白菜，将二人列为头号嫌疑人。一场冤案，由此拉开了悲惨的帷幕。
余杭县衙，刘锡彤在听信流言蜚语后，便笃定杨乃武和小白菜谋害葛品连。他下令将二人收监，严加看管，不许会见任何人。
狱卒将小白菜关进了大牢，将她双手吊铐在一根横梁上，脚尖堪堪触地。两个狱卒一左一右，手持皮鞭，对着小白菜拷问。小白菜痛苦地辩解道，自己丈夫的死与她和杨乃武无关，他们清清白白，从未私通。可无论她如何哀求，狱卒们都不为所动，皮鞭一下下地落在她身上，鲜血淋漓。
另一边，杨乃武也没能逃过一劫。他被吊在镣铐上，两个狱卒用铁链抽打着他，逼问他与小白菜的关系以及谋害葛品连一事。杨乃武强忍着剧痛，坚称自己无罪。他大声斥责刘锡彤草菅人命，冤枉好人。狱卒见软硬兼施都撬不开他的口，便加大了刑罚的力度。
刘锡彤见严刑逼供无果，又放出话来，说只要杨乃武和小白菜认罪，他可以从轻发落，否则便要用重刑伺候。小白菜害怕刑罚，身心俱疲，最终还是屈打成招，编造了一个自己与杨乃武私通，又合谋毒死丈夫的故事。
刘锡彤大喜过望，他以为有了口供就可定案。他传来杨乃武，想要杨乃武也认罪，好大功告成。不料杨乃武始终不肯屈服，坚持自己与小白菜清白无辜。刘锡彤恼羞成怒，命狱卒用上大刑，连续几天拷打杨乃武，逼供不止。
杨乃武身心俱疲，遍体鳞伤。他几度昏厥，又被狱卒用冷水泼醒，继续受刑。杨乃武心知自己难逃一死，便暗暗发誓，纵使身死也不能屈打成招，决不能昧着良心认罪。他宁死不屈的精神，最终感动了一些正直之士，开始为他奔走呼号，试图寻找真相。
然而，这些人的声音很快就被刘锡彤镇压。他以杨乃武不认罪，杜撰罪名为由，将杨乃武下在死牢，饿到皮包骨头仍不给饭吃。小白菜也被关在另一间死牢中，刘锡彤扬言若是杨乃武不认罪，便要将小白菜凌迟处死。杨乃武和小白菜就这样在狱中苦熬着，不知何时才是尽头。
五年冤狱，两个无辜的生命就这样被折磨得不成人形。小白菜最终熬不过去，改了供词，说是自己一人所为，与杨乃武无关，但仍逃不过一死。杨乃武凭着一股傲骨，始终不肯屈服。他们只盼有朝一日，冤情能昭雪，还自己一个清白。谁知上天垂怜，竟有转机出现。
杨乃武在狱中苦苦煎熬了五年，他的姐姐杨菊贞却一直没有放弃为弟弟伸冤的念头。光绪三年三月，杨菊贞不顾个人安危，只身前往京城上书御状，希望能引起朝廷重视，为杨乃武和小白菜这桩冤案翻案。
杨菊贞来到通政司衙门，将自己誊写好的告御状呈递上去，恳请朝廷重新审理此案。告御状中，杨菊贞详细叙述了杨乃武案的来龙去脉，指出案件疑点重重，余杭县令刘锡彤草菅人命，只凭口供定案，而口供是刑讯逼供所得，并无确凿证据，故判决不公。她请求朝廷彻查此案，还杨乃武和小白菜清白。
杨菊贞的告御状很快引起了朝廷的重视。御史查明廷见状后，向同治帝呈递了一个题本，指出杨乃武案确有蹊跷，似有冤情，请求圣裁。同治帝批复道:＂此案疑窦甚多，著刑部移文浙江巡抚詹事复核。＂
浙江巡抚奉旨复核，将案卷传至刑部。刑部官员审阅案卷后，发现案件确实疑点重重。首先，葛品连的尸体并无中毒特征，不符合服食砒霜而亡的症状。其次，验尸官仵作仅根据尸体发黑及口鼻出血便武断下了中毒结论，并无确凿证据。再者，案发五年来，杨乃武始终不认罪，小白菜也多次改供，可见口供是刑讯逼供所得，并不可信。
刑部将复核情况呈报朝廷，请旨再审。同治帝批复刑部，责成浙江按察使重新审理此案，务必查明真相，定要还杨乃武与小白菜一个公道。
此案牵扯到案中二人的性命，事关重大，朝廷对此高度重视。刑部堂官又向西太后慈禧禀报了此案，慈禧阅毕奏折，勃然大怒，当即下旨彻查。慈禧亲笔题写＂刑部题复核奏，着浙江巡抚严加审讯，务得真情＂。
在朝廷的督促下，浙江巡抚和按察使对此案进行了多轮审讯，反复查证，终于还原了案件真相。原来葛品连是死于心脏病发作，而非他杀。刘锡彤为泄私愤，竟冤枉好人，让杨乃武和小白菜含冤入狱多年。
光绪五年六月，朝廷下旨，改判杨乃武和小白菜无罪释放，为二人平反昭雪。刘锡彤则因渎职和私心杀人的罪行，被革职查办。杨乃武和小白菜终于在狱中见到了天日，冤屈得以昭雪。这场改变他们命运的冤案，在慈禧的决断下，终于尘埃落定，为无辜的生命正了名。
光绪五年六月，杨乃武和小白菜终于洗清冤屈，获得释放。两人走出大牢时，都已是满头白发，形容枯槁。狱中五年的折磨，让他们身心俱疲。然而，命运的安排却让这对苦命鸳鸯从此走上了截然不同的人生道路。
杨乃武获释后，朝廷为其平反，并赐御米十石，缎十匹，以示抚恤。同时，朝廷为了补偿他多年的冤屈，特意提拔他为县丞，管理地方事务。杨乃武上任后，为官清正，体恤百姓疾苦，很快赢得了民众的爱戴。他的政绩得到上级的赏识，屡次升迁，最终官至知府。
杨乃武在仕途上越走越远，而小白菜却选择了隐居山林，不问世事。她出狱后，家人已不在人世，加之五年牢狱之灾，让她心灰意冷，再无心恋尘世。她卖掉家中房产，分赠亲友，独自来到余杭山中，依一古刹而居。小白菜整日诵经念佛，修身养性，与世无争。
杨乃武晚年告老还乡，回到余杭，想要寻访旧友，重温故梦。他来到小白菜隐居的古刹，却发现她已经皈依佛门，削发为尼。两人半生未见，此番重逢，悲喜交加。他们在山中煮茶话旧，诉说这些年的沧桑巨变。
杨乃武感慨命运无常，他虽官运亨通，却再难寻当年意气风发的挚友。而小白菜虽已出家，但似乎并未忘怀旧情，只是看破红尘，不愿再别离聚散。两人默然无语，似有千言万语，却又不知从何说起。
最后，杨乃武告辞离去，临行前再三回首，似有无限留恋。小白菜含泪目送，紧握佛珠，口中念念有词，不知是在祝福故人，还是诉说衷肠。
杨乃武与小白菜就此天各一方，再无交集。杨乃武寿终正寝，葬于故里，子孙兴旺。而小白菜亦在山中修行多年后，圆寂于古刹，坐化于佛前。
