研究人员在蛋白质GBP1中发现了一种“保护机制”，该机制调节其攻击受感染细胞中微生物的能力。这一发现探索了GBP1和PIM1之间的相互作用，并对弓形虫，衣原体，结核病和癌症等疾病的潜在治疗方法具有影响。控制机制，类似于“锁和钥匙”系统，可以提供创新的治疗干预措施。

▊攻击蛋白保护机制可用于杀死弓形虫和癌细胞等病原体。

研究人员已经确定了GBP1的“保护机制”，GBP1是一种以靶向感染细胞内微生物而闻名的蛋白质。这一突破性的发现可以为针对弓形虫、衣原体、结核病甚至癌症等疾病的创新治疗铺平道路。

最近由伯明翰大学牵头并发表在《科学》杂志上的一项研究发现了控制攻击蛋白GPB1的锁和钥匙机制。GBP1在炎症期间被激活，并有可能攻击细胞内的膜并破坏它们。

▊Lock and Key Mechanism

这项研究发现，GBP1的活性是通过磷酸化来管理的——磷酸化是一种通过称为蛋白激酶的酶将磷酸基团添加到蛋白质中的程序。靶向GBP1的激酶称为PIM1，也可以在炎症期间被激活。磷酸化的GBP1反过来与支架蛋白结合，使未感染的旁观者细胞免受不受控制的GBP1膜攻击和细胞死亡。

新发现的机制可防止GPB1不分青红皂白地攻击细胞膜，从而产生一种对细胞内病原体作用破坏敏感的保护机制。这项新发现是由弗里克尔实验室的前博士生丹尼尔·菲施（Daniel Fisch）做出的。

Daniel Fisch博士说：“在过去的六年里，这是一个很棒的项目，涉及来自世界各地的许多研究小组。如果没有我们在伦敦弗朗西斯·克里克研究所、格勒诺布尔（法国）的EMBL和大阪大学（日本）的同事和朋友的帮助，这一切都是不可能的。

▊影响和未来研究

领导这项研究的伯明翰大学高级惠康信托基金会研究员Eva Frickel博士解释说：“这一发现具有重要意义，原因有几个。首先，已知控制GBP1的防护机制存在于植物生物学中，但在哺乳动物中较少。把它想象成一个锁和钥匙系统。GPB1想要出去攻击细胞膜，但PIM1是关键，这意味着GPB1被安全地锁定。

“第二个原因是这一发现可能有多种治疗应用。现在我们知道了GBP1是如何控制的，我们可以探索随意打开和关闭此功能的方法，用它来杀死病原体。

弗里克尔博士和她的团队对刚地弓形虫进行了初步研究，弓形虫是一种在猫中常见的单细胞寄生虫。虽然弓形虫感染在欧洲和西方国家不太可能引起严重疾病，但在南美国家，它可能导致反复发生的眼部感染和失明，对孕妇尤其危险。

研究人员发现，弓形虫阻断细胞内的炎症信号传导，阻止PIM1的产生，这意味着“锁和钥匙”系统消失，释放GBP1攻击寄生虫。用抑制剂或通过操纵细胞基因组来“关闭”PIM1也导致GPB1攻击弓形虫并去除受感染的细胞。

弗里克尔博士继续说：“这种机制也可以用于其他病原体，如衣原体，结核分枝杆菌和葡萄球菌，这些都是主要的致病病原体，它们对抗生素的耐药性越来越强。通过控制保护机制，我们可以使用攻击蛋白来消除体内的病原体。我们已经开始寻找这个机会，看看我们是否能够复制我们在弓形虫实验中看到的东西。我们也对如何用它来杀死癌细胞感到非常兴奋。

PIM1是癌细胞存活的关键分子，而GPB1则由癌症的炎症作用激活。研究人员认为，通过阻断PIM1和GPB1之间的相互作用，他们可以特异性地消除癌细胞。

弗里克尔博士说：“对癌症治疗的影响是巨大的。我们认为这种保护机制在癌细胞中是活跃的，所以下一步是探索这一点，看看我们是否可以阻断保护并选择性地消除癌细胞。市场上有一种抑制剂，我们用它来破坏PIM1和GPB1的相互作用。所以，如果这有效，你可以用这种药物来解锁GPB1并攻击癌细胞。还有很长的路要走，但PIM1保护机制的发现可能是寻找治疗癌症和越来越耐抗生素的病原体的新方法的重要第一步。

参考文献：“PIM1控制GBP1活性以限制自我损害并防止病原体感染”，作者：Daniel Fisch，Moritz M. Pfleiderer，Eleni Anastasakou，Gillian M. Mackie，Fabian Wendt，刘襄阳，Barbara Clough，Samuel Lara-Reyna，Vesela Encheva，Ambrosius P. Snijders，Hironori Bando，Masahiro Yamamoto，Andrew D. Beggs，Jason Mercer，Avinash R. Shenoy，Bernd Wollscheid，Kendle M. Maslowski，Wojtek P. Galej和Eva-Maria Frickel， 2023 年 10 月 6 日，Science.

DOI: 10.1126/science.adg2253

该研究由威康信托基金会资助。