以贝伐珠单抗为代表的抗血管生成药物在免疫治疗时代，是不可或缺的联合治疗选择，既往对于PD-L1高表达人群，WJOG @Be的II期临床研究表明，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗的两药模式，对于PD-L1＞50%的晚期一线患者整体人群ORR 可达64.1%，整体人群PFS高达15.9个月。此前，JAMA Onco中又公布了对于肿瘤突变负荷(TMB)高表达人群，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗的研究结果。

图1 文章标题

目前预测性生物标志物有限，这也是免疫肿瘤学中的挑战之一。TMB被定义为肿瘤基因组中每百万碱基中被检测出的，体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数，可作为免疫系统识别的新抗原发挥作用，最近已成为一种有前途的生物标志物。

在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，PD-L1和TMB是独立的生物标志物。一般情况下，具有高TMB的癌症患者（组织样本中≥10个突变/兆碱基[mut/Mb]或FoundationOneCDx基因组[FoundationMedicine]测量的血液样本中≥16mut/Mb）在改善免疫检查点阻断后更有可能表现出客观反应、持久获益和长无进展生存期(PFS)。

• TELMA研究是一项单臂、开放标签、Ⅱ期非随机对照试验，该试验评估了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为一线治疗对于局部晚期或转移性非鳞状NSCLC，且具有高TMB，无EGFR或ALK突变患者的疗效。该试验的主要终点是12个月的PFS率。

从2019年5月至2021年1月，在西班牙的13个地点对患者进行了评估。该研究持续时间为4.5年，包括1.5年的招募、治疗和随访（至2022年2月28日）。该试验的用药周期为21天（±3天），受试者在每个周期的第1天静脉输注阿替利珠单抗（1200mg）和贝伐珠单抗（15mg/kg）。

共筛选出38名受试者（占筛选患者总数的12.3%）。其中，10名受试者(26.3%)是女性，28名(73.7%)是男性。38名受试者中，有36名(94.7%)现在或既往有吸烟的经历（中位数：45包/年；IQR：30-74）。16名(42.1%)受试者基线美国东部肿瘤协作组（ECOG）ps评分为0，22名(57.9%)受试者基线ps评分为1。平均年龄为63.7岁。35例患者（92.1%）病理组织类型为腺癌。32例患者（84.2%）为IV期疾病，其中，14例患者（36.8%）为IVA期，18例患者（47.4%）为IVB期。

图2 基线患者人口统计学和临床特征

截至最后一次随访，38名患者中有26名(68.4%)出现了疾病进展或已经死亡：12名患者(31.6%)出现疾病进展，14名患者(36.8%)出现疾病进展并死亡。12个月的PFS率为51.3%，达到了研究的主要目标。18个月的PFS率为31.1%，中位PFS达13个月。6个月时的总生存期（OS）率为86.6%，12个月时为72.0%，18个月时为62.3%，中位OS未达到。

图3 PFS与OS数据

根据RECISTv1.1标准，38名受试者中有16名(42.1%)实现了客观缓解（ORR）（0名完全缓解[CR]，16名部分缓解[PR]），30名(78.9%)实现了疾病控制。中位反应时间为2.8个月，中位缓解持续时间(DOR)为11.7个月。缓解持续时间较长，16名受试者中有8个(50.0%)在最后一次随访时仍处于缓解状态。8名缓解后出现进展，在出现进展的8名受试者中，有4名(50.0%)在最后一次随访时还活着。

图4 研究者评估的肿瘤应答率和持续缓解时间

图5 根据RECISTv1.1标准评估疗效

安全性方面，38名受试者中，有29名(76.3%)发生了与阿替利珠单抗治疗相关的不良反应（AE）。其中，较常见的1级或2级AE是疲劳（6名[15.8%]）、瘙痒（6名[15.8%]）、厌食症（5名[13.2%]）和腹泻（4名[10.5%])。5名患者(13.2%)报告了与阿替利珠单抗治疗相关的3级或4级AE，包括谷丙转氨酶水平升高（1名[2.6%]）、关节痛（1名[2.6%]）、关节炎（1名[2.6%]）、腹泻（1名[2.6%]）和血清淀粉酶水平升高（1名[2.6%]）。

38名受试者中，有23名(60.5%)发生了与贝伐珠单抗治疗相关的AE。其中较常见的1级或2级AE是高血压（10名[26.3%]）、蛋白尿（4名[10.5%]）、厌食症（3名[7.9%]）、和腹泻（3名[7.9%]）。6名患者（15.8%）报告了与贝伐珠单抗治疗相关的3级或4级不良事件，包括高血压（2名[5.3%]）、谷丙转氨酶水平升高（1名[2.6%]）、肛瘘（1名[2.6%]）、心肌梗塞（1名[2.6%]）和血管疾病（1名[2.6%]）。大多数与治疗相关的AE为1级或2级，并且与每种药物已知的不良反应一致。没有发现新的不良反应。没有发生与治疗相关的死亡。

图6 治疗相关不良反应

38名患者中，PD-L1肿瘤比例评分可用于30名患者(78.9%)。未观察到PD-L1肿瘤比例评分与ORR、PFS或OS之间存在关联。所有患者（n=38）均可适用TMB评分，并且具有客观反应患者的TMB更高，然而在PFS或OS方面没有观察到差异。

此外，在@Be研究中，PD-L1≥50%的患者使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的生存获益与TELMA研究中的生存获益相当，该研究的ORR(64.1%)高于TELMA研究中的ORR（42.1%）。值得注意的是，TELMA研究中的人群基础特征比该研究中的人群稍差（即ECOG体能状态为1的患者比例更高[57.9%对35.9%]，IVB期疾病[47.4%对38.5%]），这可能对结果产生负面影响。

在该研究中，TMB和PD-L1水平之间没有相关性，这与未筛选TMB人群的结果相似。已经有研究表明，血液中TMB和PD-L1阳性率的重叠范围为10％-15％。这些数据表明，@Be研究中通过联合治疗取得获益的患者与在TELMA研究中获益的患者是两个不同的亚组。

但是TELMA也存在局限性：包括单臂研究设计、患者队列规模有限、长期生存分析的随访期不完整，以及可用于探索性研究的血液样本数量减少。即便如此，TELMA研究（72.0%）和@Be研究（70.6%）报告的12个月生存率均高于或不劣于阿替利珠单抗的最佳报告率。此外，该研究结果与之前的研究结果均表示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的3级或更高级别的治疗相关AE发生率低于含化疗的方案，因毒性作用而导致的治疗中断率也较低。因此，对于该治疗方案仍需要我们不断发掘与探索。未来，对于TMB或PD-L1高表达人群的一线“去化疗“探索，值得期待！

[1]Mariano Provencio,etal.Atezolizumab Plus Bevacizumab as First-line Treatment for Patients With Metastatic Nonsquamous Non–Small Cell Lung Cancer With High Tumor Mutation Burden.JAMA Oncol(2022).

[2]Seto T, et al. Phase II study of atezolizumab with bevacizumab for non-squamous nonsmall cell lung cancer with high PD-L1 expression (@Be Study)J Immunother Cancer 2022;10:e004025.