1949年初，茅盾被中共地下党秘密自香港接回北平。同年9月，周恩来受命组建新中国首届政府，考虑文化部部长人选时，首选茅盾，并决定邀请他担任此职。

茅盾婉拒了周恩来的邀请，称自己历经二十余年动荡，今愿专心写作。他担忧为官会分散创作精力。周恩来理解其意，遂答应会进一步考虑。次日，毛泽东亲访茅盾，言道：“吾与恩来已议定，望君出任文化部长。此职众人觊觎，唯我等心有顾虑，故诚邀君担纲。”茅盾提出疑问：“为何不考虑邀请郭老（郭沫若）来担任这一职务呢？”毛泽东笑道：“郭老能力不俗，但他已任文化教育委员会主任及中国科学院院长两职，再兼文化部长，恐难以兼顾。”茅盾见毛泽东决心已定，便不再拒绝，因此，他担任了新中国的首任文化部部长一职。

茅盾上任后，强调人才培养对文化繁荣的重要性，再忙也坚持回复来信和稿件。他兼任《人民文学》主编，虽侧重宏观指导，但每期必认真审阅，初期更是事无巨细，亲力亲为。1958年，陈白尘建议茅盾每年为《人民文学》撰写短篇小说评析，以提升创作水平并扶持新人。茅盾同意并于6月发表《谈最近的短篇小说》，特别赞赏了王愿坚的《七根火柴》。王愿坚于十三陵水库劳动时，见6月《人民文学》上，茅盾对他近2000字小说，用四五百字详评并热情鼓励，深感动容。他后来在文中提及此事。受亲切激励，我如火柴般燃起。数日后，于十三陵工地，苦楝树荫下，我完成了《普通劳动者》初稿。如今非青年，却思及中学生读此作时，可知这幼芽曾得茅公心血滋养？

王愿坚、王汶石、吴强、管桦、陆文夫、茹志鹃等新中国培养的作家，均在茅盾的悉心指导和深刻影响下，取得了卓越的文学成就。1964年，《东方红》将于国庆上演。周恩来观彩排后，建议修改抗美援朝段落，强调中朝情谊。江青无视其要求，对前来沟通的周扬称：《东方红》我主导，你们别瞎指挥。周恩来无奈，再次让茅盾与江青协商。江青坚持不改，茅盾严肃表示，若不改将影响中朝关系，必要时他会向毛主席反映。茅盾身为资深文化部长，且传达周恩来意见，江青自知理屈，遂道：“沈部长真幽默，这点小事何须惊动主席？我自己改正便是。”

江青虽同意修改表演，却暗自记下此事。随后，她将《林家铺子》、《不夜城》两部茅盾作品改编的电影定为毒草，严令批判，致茅盾承受重压，需大量安眠药入睡。关键时刻，周恩来与茅盾交谈，提议道：“不妨卸下文化部长的重任，转任全国政协副主席，也好让你轻松些。”茅盾闻后欣然赞同：“妙极，我完全支持总理的见解！”在随后召开的第三届全国人大上，茅盾卸任文化部长。同期，于第四届政协会议上，他当选为全国政协副主席。自此，茅盾在文艺界活动减少，应酬亦少，过上了“赋闲”生活。