引言
虽然人类防御病毒或转座子的免疫机制已被广泛研究，但直到最近，人们才开始发现阻止噬菌体感染的细菌抗病毒系统的多样性。例如，过去 5 年的文献记录了 100 多种新型原核抗噬菌体系统。与此同时，关键的真核防御途径和原核抗噬菌体系统之间的进化联系开始浮现。真核cGAS/STING源于原核的CBASS，Viperins、NLR 和 gasdermins 也在原核与真核生物中都存在，揭示了原核生物和真核生物抗病毒机制之间的分子相似性。然而，这些跨域免疫基因的进化规律仍不清晰。
2024年7月4日，宁波东方理工大学（暂名）理学部吴法柏团队和法国巴斯德研究所Bernheim团队携手在Nature Ecology & Evolution上发表题为Viperin immunity evolved across the tree of life through serial innovations on a conserved scaffold的研究论文。作者发现人类Viperin蛋白在真核生物中有着广泛的同源蛋白分布，并且可溯源于古菌。结合系统发育学、结构预测和生化生理实验，作者阐释了Viperin通过对少数氨基酸位点的改变来修改对核苷酸底物的特异性，揭示了Viperin在20多亿年的进化过程中维持原有基本结构框架并不断创新的基本原理。
人类Viperin参与先天免疫
Viperin（干扰素诱导内质网关联病毒抑制蛋白）是人类先天免疫系统的成员，直接参与到病毒防御中。在人体中，Viperin能够将RNA的核苷酸组分CTP转化为3ʹ-脱氧-3′,4ʹ-二脱氢CTP (dhhCTP)。在病毒复制过程中，该产物易被病毒的RNA聚合酶误认为CTP而整合到RNA 链中，充当链终止剂（chain terminators）以阻止病毒 RNA 链的进一步延长，最终导致病毒在细胞中的复制失败。病毒分为以RNA为遗传物质的RNA病毒和以DNA为遗传物质的DNA病毒，人类Viperin对于以乙肝病毒等RNA病毒的抑制尤为明显。但近期也发现，人类Viperin在大肠杆菌中表达，也有通过抑制病毒基因转录而起到抑制DNA病毒（噬菌体）的能力。此外，在细菌中也存在Viperin的同源蛋白，并且可催化其他核苷酸，对CTP不存在特异性。Viperin在古菌与真核生物中的广泛、不均匀分布
该研究通过对古菌中所有已知的原核防御系统进行了全面分析，发现与真核生物最接近的原核分支“阿斯加德（Asgard）古菌”的抗病毒武器库（immune arsenal）可能为早期真核生物的免疫系统奠定了基础，其中就包括Viperin蛋白。该研究表明，Viperin蛋白在阿斯加德古菌的基因组中富集，并在真核生物共同祖先 (LECA) 中继承和演化后，广泛分布于真核生物的不同谱系中。有趣的是，Viperin基因在古菌和真核生物中都存在不均衡分布，例如，在哺乳动物中Viperin非常保守，而在陆地植物中则完全丢失。
(Credit: Nature Ecology & Evolution)
Viperin从古菌到真核生物的底物特异性进化
该研究利用大肠杆菌异源表达的方式测试了50多种来自阿斯加德古菌和真核生物的Viperin蛋白，发现其抗病毒功能是保守的。这其中就包括了吴法柏团队在2022年Nature Microbiology首次发现并富集的来自于深海热液口的海姆达尔（Heimdall）古菌。在此基础上，作者研究了这些蛋白在大肠杆菌中对不同核苷酸的催化活性，发现古菌以及不同真核生物的底物特异性存在明显不同：阿斯加德古菌Viperin能够催化不同核苷酸（NTP），形成ddhNTP，这一特性在与其系统发育关系最近的真核生物中也得到了保留；而真核生物在起源初期就衍生出了一个对CTP有特异性的变体，而该变体则在真核生物基因组中得到了更加广泛的传播。此外，真菌Viperin则开发出了对UTP的特异性。作者通过对Viperin结构的大规模预测，推测出了影响底物特异性的主要催化位点，并对其进行改造，进一步验证了这些基于结构的预测。
(Credit: Nature Ecology & Evolution)
Viperin进化对先天免疫系统起源与进化的启示
该研究以Viperin为例，为免疫系统进化研究推动到一个新尺度上 - 生命之树。真核和原核生物之间共享的其他免疫系统也可能以类似的方式进行研究。该研究关于阿斯加德古菌在真核免疫进化中的作用的发现也将引发更多对于阿斯加德古菌抗病毒武器库的研究。研究还发现，Viperin与Nucleotide kinase基因在很多原核和真核生物基因组中均以基因簇的形式出现。基因簇促进了原核生物中许多以前未知的抗病毒系统的发现，这一概念也可能帮助揭示真核生物中的免疫基因。参考文献
https://www.nature.com/articles/s41559-024-02463-z责编|探索君
排版|探索君
文章来源|“BioArt”
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