AbMole推荐—ChemBridge化合物库开启靶向mRNA新时代

AbMole生物 2024-06-26 17:18:41

由佛罗里达州斯克里普斯研究所的Wanqian Li发表的名为“Decreasing the intrinsically disordered protein α-synuclein levels by targeting its structured mRNA with a ribonuclease-targeting chimera”的论文中,研究人员从ChemBridge化合物库中筛选出能够结合RNA的化合物,并从这些化合物中发现了能够改善帕金森综合征的新型化合物。

AbMole(奥默生物)是ChemBridge在中国的唯一官方指定合作伙伴。

α-聚核蛋白功能紊乱可导致原纤维聚集并造成神经元死亡,是导致帕金森综合征的原因之一。因此,靶向α-聚核蛋白一直以来都是开发抗帕金森化合物的策略。然而,α-聚核蛋白本质上是一种紊乱的蛋白,缺乏典型的小分子结合袋。相比之下,编码α-聚核蛋白的SNCA mRNA在其5'非翻译区(UTR)具有有序结构区域,可以作为化合物靶向的口袋。因此,研究者向通过靶向该区域的铁响应元件(IRE),从而降低α-聚核蛋白,达到改善帕金森综合征的效果。

图1:新型帕金森抑制剂作用方式

已经报道的mRNA结合化合物多数具有2-苯基,1、3-苯并咪唑,1、2-苯并咪唑,2-苯基醇,4-苯基噻唑或2-氨基喹唑的结构。为筛选到能够结合SNCA mRNA的化合物,研究者从ChemBridge化合物库的 1300000个化合物中筛选出具有上述结构的化合物共3271个,作为可结合RNA的化合物库。对比这些化合物库中的化合物与已知的RNA结合化合物及IRE结合化合物的理化性质,发现三者理化性质相似。初步说明ChemBridge化合物库中的RNA结合分子有很大的开发潜力。

图2:基于ChemBridge筛选的RNA结合化合物库

紧接着,研究者开始对这些化合物进行筛选,筛选出一系列能够结合SNCA mRNA的化合物。在这些化合物中,4号化合物Synucleozid-2.0脱颖而出,有最好的SNCA mRNA结合活性。

图3:系列SNCA mRNA结合化合物

通过荧光素酶报告基因以及Western blot实验显示,Synucleozid-2.0能够显著降低α-聚核蛋白的表达,抑制α-聚核蛋白的功能。细胞活性检测实验结果显示:Synucleozid-2.0能够显著减轻神经元细胞损伤,恢复神经元活性。

图4:Synucleozid-2.0显著降低α-聚核蛋白表达并恢复神经元活性

最后,研究者通过设计ASO寡核苷酸验证了Synucleozid-2.0结合位点,并通过共沉淀技术,验证了Synucleozid-2.0与SNCA mRNA有很好的结合活性,可以作为抗帕金森化合物进一步开发。

图5:Synucleozid-2.0与SNCA mRNA结合活性检测

在本研究中,研究者改变了靶向α-聚核蛋白的传统策略,转而靶向其mRNA,以求改善帕金森综合征。在此过程中,ChemBridge以其不断革新的合成技术和不断发展壮大的化合物库,为研究者提供3271种新可能。通过对这些化合物进行筛选评价,研究者开发出新型α-聚核蛋白抑制剂,并应用到改善帕金森综合征中。

AbMole(奥默生物)是ChemBridge在中国的唯一官方指定合作伙伴。

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