顾建文教授、解放军总医院、第九医学中心、神经外科
摘要：血管性认知障碍（VCI）在全球的患病率日益增长，多数研究表明脑小血管病（CSVD）是导致 VCI 的主要因素。CSVD 涉及血脑屏障损伤、小血管硬化、静脉胶原病、脑血流减少、白质稀疏、慢性缺血、神经炎症、髓鞘损伤及随后的神经退行性变等多种潜在病理生理机制，但对这些机制的顺序和相对重要性的整体理解仍有限。类淋巴系统（GS）和脑膜淋巴管（mLVs）是中枢神经系统（CNS）中的淋巴系统类似物，在调节脑脊液（CSF）和组织间液（ISF）运输、废物清除及潜在的神经炎症方面发挥关键作用。越来越多的证据显示，类淋巴系统和脑膜淋巴管在 CSVD 动物模型及患者中起着重要作用。鉴于 CSVD 的复杂性，理解类淋巴和脑膜淋巴管运输与 CSVD 之间的潜在相互作用意义重大。本文基于血管危险因素、潜在机制、临床亚型和认知四个主要方面的新进展提供了一个新框架，旨在解释类淋巴系统和脑膜淋巴管如何促进 CSVD 的进展，并对 CSVD 的新治疗策略提出全面见解。
一、引言
随着全球人口老龄化的加剧，血管性认知障碍（VCI）已成为一个日益严重的公共健康问题。脑小血管病（CSVD）作为 VCI 的主要病因之一，其发病机制复杂，涉及多个生理病理过程。类淋巴系统（GS）和脑膜淋巴管（mLVs）作为中枢神经系统（CNS）中新兴的研究领域，与 CSVD 的关系逐渐受到关注。深入了解它们在 CSVD 中的作用，有助于揭示 CSVD 的发病机制，为开发新的治疗策略提供理论依据。
二、类淋巴系统与脑膜淋巴管的概述
（一）类淋巴系统的结构与功能类淋巴系统主要由星形胶质细胞的终足包裹血管形成，其细胞间的水通道蛋白 4（AQP4）在脑脊液循环和废物清除中发挥关键作用。在睡眠期间，类淋巴系统的活动增强，有助于清除大脑中的代谢产物和有害物质，如 β- 淀粉样蛋白等，从而维持大脑内环境的稳定。
（二）脑膜淋巴管的结构与功能脑膜淋巴管主要分布在硬脑膜和软脑膜，它们与外周淋巴系统相连，负责将中枢神经系统中的液体和免疫细胞引流至颈部淋巴结。脑膜淋巴管在调节脑内液体平衡、免疫监视和炎症反应中具有重要意义。
（三）类淋巴系统与脑膜淋巴管的关系类淋巴系统产生的脑脊液可通过脑膜淋巴管引流至外周淋巴系统，两者相互协作，共同维持中枢神经系统的正常生理功能。
三、脑小血管病的病理生理机制及类淋巴系统与脑膜淋巴管的潜在作用
（一）CSVD 的病理生理机制
血脑屏障损伤血脑屏障的完整性受损，导致血浆成分渗入脑实质，引发炎症反应和神经元损伤。小血管硬化小血管壁增厚、变硬，管腔狭窄，影响脑血流灌注，导致局部脑组织缺血缺氧。静脉胶原病静脉壁胶原沉积增加，影响静脉回流，加重脑内液体和代谢产物的积聚。脑血流减少脑小血管病变导致脑血流量降低，影响神经元的能量供应和功能。白质稀疏长期的缺血缺氧和炎症反应导致白质纤维受损，出现脱髓鞘和轴突丢失等改变。慢性缺血脑组织长期处于低灌注状态，引发一系列的细胞和分子改变，促进神经退行性变。神经炎症小血管病变激活神经胶质细胞，释放炎症因子，进一步损伤神经元和神经纤维。髓鞘损伤缺血、炎症等因素破坏髓鞘结构，影响神经冲动的传导。神经退行性变上述病理过程长期作用，导致神经元死亡和神经环路破坏，最终引起认知功能障碍。（二）类淋巴系统在 CSVD 中的潜在作用
废物清除功能障碍在 CSVD 中，类淋巴系统的功能可能受损，导致代谢产物和有害物质（如 β- 淀粉样蛋白、tau 蛋白等）在脑内积聚，加速神经退行性变进程。例如，研究发现 CSVD 患者脑内 β- 淀粉样蛋白沉积增加，可能与类淋巴系统清除能力下降有关。液体平衡失调类淋巴系统功能异常可能影响脑内液体的正常运输和分布，导致脑水肿或脑萎缩等病理改变。炎症调节失衡类淋巴系统参与神经炎症的调节，功能障碍时可能无法有效清除炎症因子，使炎症反应持续存在，加重神经元损伤。（三）脑膜淋巴管在 CSVD 中的潜在作用
免疫监视功能受损CSVD 可能影响脑膜淋巴管的结构和功能，导致其免疫监视能力下降，使脑内的病原体和异常细胞无法及时被清除，增加感染和肿瘤发生的风险。液体引流障碍脑膜淋巴管引流不畅，会使脑内液体和代谢产物积聚，加重脑肿胀和颅内压升高，进一步影响脑血液循环和神经元功能。炎症传播途径脑膜淋巴管在炎症传播中可能起到一定作用，CSVD 相关的炎症反应可能通过脑膜淋巴管扩散至其他部位，引发全身性炎症反应。
四、类淋巴系统与脑膜淋巴管在 CSVD 中的临床研究证据
（一）影像学研究
磁共振成像（MRI）技术的应用通过 MRI 可以观察到 CSVD 患者脑白质病变、腔隙性梗死等特征性改变，同时一些研究利用 MRI 技术探索类淋巴系统和脑膜淋巴管的功能变化。例如，利用扩散张量成像（DTI）可以评估脑白质微结构的完整性，间接反映类淋巴系统功能状态；通过对比增强 MRI 技术可以观察脑膜淋巴管的形态和功能变化。研究发现部分研究发现 CSVD 患者类淋巴系统的清除效率降低，表现为脑脊液中某些标志物（如 β- 淀粉样蛋白等）的清除速度减慢。同时，脑膜淋巴管在 CSVD 患者中可能存在扩张、迂曲或引流减少等异常表现。（二）临床样本研究
脑脊液检测对 CSVD 患者脑脊液进行分析，发现其中炎症因子、代谢产物等成分发生改变，这些变化可能与类淋巴系统和脑膜淋巴管功能异常有关。例如，脑脊液中炎症因子水平升高可能提示神经炎症调节失衡，与类淋巴系统和脑膜淋巴管的炎症调节功能受损相关。脑组织病理学研究在 CSVD 患者的脑组织病理切片中，可以观察到血管病变、神经元损伤、胶质细胞增生等病理特征，同时也发现类淋巴系统相关结构（如 AQP4 表达）和脑膜淋巴管的改变，进一步证实了它们在 CSVD 发病机制中的作用。五、基于类淋巴系统与脑膜淋巴管的 CSVD 治疗策略展望
（一）改善类淋巴系统功能
药物干预研发能够调节类淋巴系统功能的药物，如通过调节 AQP4 的活性来增强类淋巴系统的脑脊液循环和废物清除能力。一些研究发现，某些药物可以增加 AQP4 的表达或改善其功能，从而促进类淋巴系统的正常运作。生活方式干预保持健康的生活方式，如充足的睡眠、适度的运动等，可能有助于维持类淋巴系统的正常功能。睡眠期间类淋巴系统活跃，良好的睡眠质量可以促进大脑废物清除；运动可以改善全身血液循环，间接影响脑血液循环和类淋巴系统功能。（二）修复脑膜淋巴管功能
靶向治疗针对脑膜淋巴管的损伤机制，开发特异性的治疗方法，如促进脑膜淋巴管的再生或修复受损的淋巴管结构。研究人员正在探索使用生长因子、细胞疗法等手段来刺激脑膜淋巴管的生长和修复。减轻炎症反应控制炎症反应是修复脑膜淋巴管功能的重要环节。通过使用抗炎药物或调节免疫系统功能，可以减轻 CSVD 相关的炎症反应，减少对脑膜淋巴管的损伤，促进其正常功能的恢复。（三）综合治疗策略考虑到类淋巴系统和脑膜淋巴管在 CSVD 中的相互作用，综合运用多种治疗手段可能会取得更好的效果。例如，联合使用改善类淋巴系统功能和修复脑膜淋巴管功能的药物，同时结合生活方式干预和康复治疗等，全面改善 CSVD 患者的病情，延缓疾病进展，提高患者的生活质量。
六、结论与展望
类淋巴系统和脑膜淋巴管在脑小血管病（CSVD）的发生发展中具有重要的潜在作用。它们的功能障碍与 CSVD 的多种病理生理机制密切相关，包括废物清除、液体平衡调节、炎症反应控制等方面。目前的研究虽然取得了一定的进展，但仍存在许多问题需要进一步探索，如更精确的评估方法、深入的机制研究以及有效的治疗策略开发等。未来的研究需要综合运用多学科的技术和方法，深入研究类淋巴系统和脑膜淋巴管与 CSVD 的关系，以期为 CSVD 的诊断、治疗和预防提供新的思路和方法，改善患者的预后。同时，随着研究的不断深入，我们对中枢神经系统的生理和病理过程的理解也将不断深化，为神经科学领域的发展做出更大的贡献。
参考文献：
Nam K., Kwon H., Lim J., Han M., Nam H., Lee Y. The presence and severity of cerebral small vessel disease increases the frequency of stroke in a cohort of patients with large artery occlusive disease. PLoS ONE. 2017;12:e184944. doi: 10.1371/journal.pone.0184944. - DOI - PMC - PubMedGorelick P.B., Scuteri A., Black S.E., Decarli C., Greenberg S.M., Iadecola C., Launer L.J., Laurent S., Lopez O.L., Nyenhuis D., et al. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: A statement for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke. 2011;42:2672–2713. doi: 10.1161/STR.0b013e3182299496. - DOI - PMC - PubMedDe Leeuw F.E., de Groot J.C., Achten E., Oudkerk M., Ramos L.M., Heijboer R., Hofman A., Jolles J., van Gijn J., Breteler M.M. Prevalence of cerebral white matter lesions in elderly people: A population based magnetic resonance imaging study. The Rotterdam Scan Study. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2001;70:9–14. doi: 10.1136/jnnp.70.1.9. - DOI - PMC - PubMedWardlaw J.M., Smith E.E., Biessels G.J., Cordonnier C., Fazekas F., Frayne R., Lindley R.I., O’Brien J.T., Barkhof F., Benavente O.R., et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 2013;12:822–838. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70124-8. - DOI - PMC - PubMed