研究表明，胶质母细胞瘤肿瘤通过与人体的昼夜节律同步并利用每日激素波动来生长。

华盛顿大学的研究表明，一种脑癌——胶质母细胞瘤，有自己的内部时钟，可以与宿主的昼夜节律同步，通过响应皮质醇等日常激素释放来优化其生长。

在实验室和动物研究中，针对这些昼夜节律信号进行治疗可显著减缓肿瘤生长。这种同步性可以解释地塞米松（一种常见的治疗方法）的混合效果，具体取决于其给药时间。该研究强调了时间疗法（将治疗与人体的自然节律相结合）在改善癌症治疗效果方面的潜力。

人体几乎每个细胞都有一个内部时钟，由大脑中的主时钟引导。这个中央时钟协调每日生物节律，确保细胞和组织通过称为同步的过程与外部时间保持同步。

这些生物钟调节睡眠-觉醒周期、饮食习惯和体温等重要功能。它们通过保持基本过程的一致时间表来帮助身体平稳运行。

但一个危险的入侵者已经学会遵循同样的时间表。

胶质母细胞瘤是成人中最常见的恶性脑肿瘤，是一种恶性程度高且目前无法治愈的癌症。华盛顿大学圣路易斯分校的最新研究表明，胶质母细胞瘤有自己的内部时钟。它与人体的自然节律同步并利用其自然节律，利用宿主每天释放的类固醇激素（如皮质醇）来促进其生长。

华盛顿大学的科学家发现，阻断昼夜节律信号可显著减缓胶质母细胞瘤的生长和病情进展。根据12 月 12 日发表在《癌细胞》杂志上的研究，这一过程在培养皿中的细胞和携带肿瘤的动物中均有效。

“胶质母细胞瘤的线索来自宿主体内同一中央时钟所释放的激素，该时钟决定了人体的日常节律，”维克多·汉堡格杰出教授、文理学院生物学教授、这项研究的资深作者 Erik D. Herzog 博士说：“阻断糖皮质激素信号的每日激增可使胶质母细胞瘤的昼夜节律与宿主脱节，并显著减缓肿瘤小鼠的疾病进展。”

“我们之前的研究帮助我们发现了一种模式，”这项研究的第一作者 Maria F. Gonzalez-Aponte 博士说：“无论我们是在研究 临床数据，还是患者来源的细胞或患有胶质母细胞瘤模型的小鼠， 化疗总是在正常清醒时间效果最好。这让我们认为这些肿瘤知道外面的时间。”

“这项研究再次证明了将研究置于现实生物学中对于改善癌症治疗的重要性。通过将治疗与昼夜节律同步，可以延长生存期，不需要新药。”华盛顿大学医学院儿科和神经科学教授、赫尔佐格实验室的长期合作者和该论文的合著者 Joshua B. Rubin 医学博士说。

这些发现很重要，部分原因是它们影响了胶质母细胞瘤对地塞米松 (DEX) 药物的反应，地塞米松是一种合成类固醇，通常用于胶质母细胞瘤患者，以减轻放疗和手术后的脑水肿。这项研究发现，早上给小鼠服用 DEX 会促进肿瘤生长，而晚上给小鼠服用则会抑制肿瘤生长。

“多年来，DEX 治疗胶质母细胞瘤一直存在争议，因为有研究表明其具有促进生长或抑制生长的作用，”Gonzalez-Aponte 说道：“我们知道胶质母细胞瘤有每日节律，因此我们立即询问 DEX 给药时间是否可以解释这些不同的发现，结果似乎可以。”

Herzog 说：“脑肿瘤和昼夜节律系统之间的相互作用现在成为优化治疗的一个可针对的机制。”

每天，在人或动物醒来之前，大脑会根据光线和其他环境信号向肾上腺发出信号，释放大量类固醇激素，即糖皮质激素。这些激素参与了众所周知的战斗或逃跑反应。但它们也调节各种更重要的生物过程，包括新陈代谢和免疫。

Gonzalez-Aponte 说：“在正常情况下，糖皮质激素水平每天在醒来之前都会急剧上升。”她和赫尔佐格推测，胶质母细胞瘤会对这种可靠的每日糖皮质激素爆发作出反应，使其生物钟与宿主同步。

为了验证这个想法，Gonzalez-Aponte 首先着手研究是否可以通过重置宿主的日常节律来破坏肿瘤的时间感。

她将患有肿瘤的小鼠放在笼子里，笼子里可以用定时器调节光线。通过改变开灯时间，Gonzalez-Aponte 诱使小鼠适应翻转时间表。她可以通过观察小鼠每天何时开始在轮子里奔跑来判断这种方法是否有效。

“小鼠在夜间比在白天跑得更多，”Gonzalez-Aponte 说：“当我们颠倒昼夜时间表时，这基本上就像从圣路易斯飞往印度。我们迫使它们重新同步。”

当老鼠适应新的、翻转的作息时间时，科学家们监测了它们大脑肿瘤中的癌细胞的变化。他们使用一种新方法对自由活动的老鼠癌细胞中的时钟基因表达进行成像——连续几天每分钟收集数据。科学家们观察到，癌细胞中的两个时钟基因 Bmal1 和 Per2会随着老鼠改变作息时间而改变作息时间。

“我们发现 Bmal1 和 Per2 的 作用与小鼠在转轮中的作用相同。也就是说，癌细胞正在重新同步它们的日常节律，就像小鼠重新同步其运动活动一样。”Gonzalez-Aponte 说。

类似地，在没有任何环境时间线索的情况下，当小鼠按照自己的昼夜节律醒来和睡眠时，肿瘤仍然与宿主保持同步。

糖皮质激素只是已被证实能同步全身细胞时钟的昼夜节律信号之一。但糖皮质激素在癌症治疗中非常重要，因为这些类固醇激素的合成版本有时会以高剂量使用，以治疗癌症患者在手术和治疗后出现的症状。

DEX 是这些合成糖皮质激素之一。它通常与化疗同时使用，可以用于胶质母细胞瘤患者，以减少手术和放疗后出现的脑水肿。但尽管 DEX 被广泛使用，医生和科学家仍报告了 DEX 的不同结果。一些研究表明 DEX 具有肿瘤抑制作用，而另一些研究表明 DEX 促进胶质母细胞瘤细胞增殖。

Gonzalez-Aponte 和 Herzog 怀疑，如果胶质母细胞瘤有其自己可靠的昼夜节律，那么它对 DEX（一种合成的糖皮质激素）的反应可能会根据 DEX 的给药时间而变化。

他们设计了另一组实验，表明糖皮质激素会根据一天中的时间促进或抑制胶质母细胞瘤细胞的生长。在患有胶质母细胞瘤脑肿瘤的小鼠中，科学家发现，与晚上或对照应用相比，如果早上使用 DEX，肿瘤大小会显著增加。

Gonzalez-Aponte 表示，这些在小鼠身上发现的结果对临床上使用 DEX 等糖皮质激素具有重要意义。还需要进一步研究来确定一天中是否有时间使用 DEX 来减少脑水肿，而不会促进胶质母细胞瘤生长。

Gonzalez-Aponte 说：“随着我们继续研究这种脑瘤——它如何生长，如何与大脑中的其他细胞相互作用以及它如何对治疗作出反应——重要的是要认识到时间是一个重要变量。”

研究人员利用来自公开癌症数据库的数据发现，如果肿瘤中糖皮质激素受体表达较少，胶质母细胞瘤患者的寿命往往会延长 60%。这鼓励他们进行临床试验，以避免在早上接受 DEX 治疗。

Herzog 指出：“为了批判性地评估时间疗法在不同癌症中的潜力，我们必须考虑每日节律在特定组织中是如何产生和同步的。”

“了解昼夜节律如何在细胞和组织特定环境下调节肿瘤生物学非常重要，”Herzog 强调：“我们相信，这种可处理且可转化的方法最终将通过根据癌症患者个体昼夜节律确定何时给予治疗来实现患者护理的个性化。”

参考文献：“每日糖皮质激素促进胶质母细胞瘤生长和与宿主的昼夜节律同步” 2024 年 12 月 12 日，癌细胞。DOI：10.1016/j.ccell.2024.11.012

来源：华盛顿大学

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