近日,《表型组学(英文)》(Phenomics)在线发表了山东大学陈子江院士团队成员赵世刚教授题为“No Association of Polycystic Ovary Syndrome with Pancreatic Cancer: A Mendelian Randomization Study”的研究论文。
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https://link.springer.com/article/10.1007/s43657-024-00156-y
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Gao, X., Wang, Y., Wang, Y. et al. No Association of Polycystic Ovary Syndrome with Pancreatic Cancer: A Mendelian Randomization Study. Phenomics (2024). https://doi.org/10.1007/s43657-024-00156-y
研究背景
多囊卵巢综合征(Polycystic Ovary Syndrome,PCOS)是一种常见的生殖内分泌代谢障碍疾病,影响多达18%的育龄妇女。临床特征是高雄激素血症、排卵障碍和卵巢多囊样改变,同时,PCOS会引起许多健康问题,包括肥胖、不孕、胰岛素抵抗和 2 型糖尿病等代谢紊乱。患有多囊卵巢综合征的女性罹患某些癌症的风险也会增加,包括子宫内膜癌、卵巢癌和乳腺癌等。
胰腺癌是一种恶性程度很高的癌症,死亡率也很高,通常确诊时已是肿瘤晚期,难以得到有效治疗。肥胖、胰岛素抵抗和 2 型糖尿病都与胰腺癌发病增加相关。此外,这些因素同样也与PCOS有关,且两项发表在《JAMA Oncology》杂志上的观察性研究报道,PCOS患胰腺癌的风险比正常人高1.9-3.4倍。然而,这些研究的结果存在较大争论,认为二者之间的关联证据有限。
孟德尔随机化(Mendelian Randomization,MR)是一种基于遗传变异来研究暴露与结果之间因果关系的方法。它在因果推断上比传统观察性研究更具优势。因此,该研究通过双样本MR研究以评估PCOS对胰腺癌的潜在因果效应。
研究结果
基于现有研究报道的PCOS全基因组关联研究(Genome-Wide Association Study,GWAS),该研究选择来自10,074 例病例和 103,164 例对照欧洲人群的GWAS统计数据的14个具有统计学差异(p< 5×10-8)的单核苷酸多态性(SNP)位点作为遗传工具。考虑到肥胖、空腹胰岛素水平和 2 型糖尿病是二者关联研究中潜在的混杂因素,根据已发表的GWAS分析(ukb-b-19953、ukb-b-13806和ukb-b-15541)和遗传数据库(GWAS catalog),将与混杂效应强相关的SNP排除,最终纳入12个SNP进行MR分析。胰腺癌数据来自FinnGen数据库(finn-b-C3_PANCREAS,Data Freeze 5版本),包括605个病例和218187个对照。
通过多种MR分析方法,作者均未观察到PCOS与胰腺癌之间存在因果关系(表1)。单变量分析表明,PCOS与胰腺癌的发病风险关系不大(OR 0.99;95% CI 0.72-1.36;P>0.05)。对单个 SNPs的效能进行计算也未发现显著关联(图1)。敏感性分析表明,水平多效性(截距 p>0.05)、异质性(Cochran Q p>0.05)和单个 SNP 效应均对结果没有影响。
表1. PCOS与胰腺癌的因果关系
图1. PCOS关联SNP与胰腺癌发生风险的森林图
讨论
该研究通过多种MR方法来研究PCOS与胰腺癌之间的关系,没有发现PCOS与胰腺癌风险之间存在因果关系的证据,这有助于从遗传学角度解释有关PCOS女性具有更高胰腺癌患病风险的争议。
尽管该研究没有发现二者之间存在因果关系,但并不能完全排除存在关联的可能性。首先,该研究基于样本量有限的欧洲人群,该结果可能不适用于其他种族人群。此外,PCOS是一种复杂疾病,该研究的12个SNP可能只能解释PCOS一部分遗传变异。未来还需要将PCOS的一些定量亚型(如体重指数、空腹胰岛素等)作为暴露因子进行更高质量的MR分析来进一步佐证。
本文受到山东大学妇儿与生殖健康研究院陈子江教授和赵涵教授大力支持。山东大学妇儿与生殖健康研究院赵世刚教授为本文通讯作者, 博士后高雪莹为本文第一作者。
Abstract
Recently, there has been a debate regarding the association between polycystic ovary syndrome (PCOS) and pancreatic cancer (PC). In order to examine the causal relationship between PCOS and PC, we conducted a Mendelian randomization study, which utilized 12 single nucleotide polymorphisms (SNPs) identified from a genome-wide association study (GWAS) meta-analysis that included 10,074 PCOS cases and 103,164 controls of European ancestry as instrumental variables (IVs). The outcome data were obtained from the FinnGen database (including 605 cases and 218,187 controls). We demonstrate that genetically predicted PCOS is not causally associated with PC risk in Europeans (odds ratio = 0.99, 95% confidence interval (CI) = 0.72–1.36, p > 0.05). Sensitivity analysis showed horizontal pleiotropy (intercept p > 0.05), heterogeneity (Cochran Q p > 0.05), and the leave-one-out sensitivity test showed that individual SNP effects had no influence on the results. In conclusion, our study did not provide evidence of a causal link between PCOS and PC.