伊布替尼（依鲁替尼、亿珂、Imbruvica、Ibrutix、Ibrutinib、Ibrunib）适用于既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴性白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）患者的的治疗。慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病。

B细胞受体（BCR）复合物及其介导的下游信号途径在正常B细胞及多种B细胞肿瘤中发挥着着至关重要的作用。BCR信号途径活化，促进肿瘤细胞的生长存活，这在多种B细胞肿瘤发生发展中起到关键作用，亦是BCR途径抑制剂治疗的基础。

伊布替尼（依鲁替尼、亿珂、Imbruvica、Ibrutix、Ibrutinib、Ibrunib）是一种不可逆BTK小分子抑制剂，通过活性位点占据抑制人B细胞中的BCR信号传导。体外试验表明，对于由BCR信号传导驱动的DLBCL细胞系，伊布替尼对具有选择性细胞毒性。出现非霍奇金淋巴瘤（NHL）的犬口服伊布替尼可达到客观临床反应。研究证明，伊布替尼的疗效与其BTK活性位点占据程度良好相关。

鉴于BCR信号传导的中心作用、BTK的限制性表达以及该药的临床前活性，研究人员进行了这项I期开放性、剂量递增试验，在复发或难治性B细胞NHL和B细胞CLL患者评估了伊布替尼，以确定剂量、安全性、药代动力学、药效学和肿瘤反应。

共56名患者入组并接受伊布替尼治疗。患者的中位年龄为65岁（范围41至82岁）。既往治疗的中位数为3（范围，1至10），除了4名患者外其余患者之前都接受过利妥昔单抗（rituximab）治疗。患者分为七个队列：五个队列接受的剂量为1.25至12.5mg/kg，给药28天，停药7天，（队列I至V），另有两个队列按连续给药方案：8.3 mg/kg每天一次或固定剂量560mg，每天一次。

仅发生两例剂量限制性毒性DLT：一名有药物过敏史患者出现3级超敏反应（队列IV），一名患者因一过性2级中性粒细胞减少症，停药超过7天（队列II）。在研究中观察到的最常见AE通常为1级或2级；3级或4级事件很少发生且与剂量无关。3至4级血液学毒性包括中性粒细胞减少症（12.5％），血小板减少症（7.2％）和贫血症（7.1％）。此外，在长期给药的患者中未观察到血液学或非血液学毒性累积的证据。在撰写本文时，20名患者仍在扩展试验中接受治疗。36名患者停止了研究治疗，原因分别是：疾病进展（n=20），患者或医生决定（n=8），AE（n=6）和DLT（n=2）。

口服给药后，伊布替尼可迅速吸收并消除（如上图A所示）。在给药后1和2小时之间观察到平均血浆浓度峰值，并且药物暴露（浓度时间曲线下面积[AUC]）以几乎与剂量成比例的方式增加（如上图B所示）。血浆浓度双相下降，初始平均半衰期为约2至3小时。平均表观终末半衰期为4至8小时。重复每天口服给药后，没有证据表明伊布替尼暴露的累积。

在可评估肿瘤反应的50名患者中，60％达到客观反应（CR或PR），ITT人群的总反应率为54％。56名患者中有9名在首次评估时疾病进展，其中3名在队列I中治疗，该队列治疗剂量不能使BTK完全占据。此外，在所有组织学亚组中均观察到反应，包括9名患有套细胞淋巴瘤的患者中的7名（3名CR），16名患有CLL/小淋巴细胞淋巴瘤的患者中的11名（2名CR），16名患有滤泡性淋巴瘤的患者中的6名（3名CR）7例DLBCL患者中的2名，4名WM患者中的3名，以及4名边缘区淋巴瘤患者中的1名。反应持久，数据截止时的中位无进展生存期为13.6个月。由于持续的临床益处，20名患者在数据截止时仍在研究中。肿瘤大小的变化（48名患者可获得数据）和研究时限（所有患者）分别如下图A和B所示。

每天2.5mg/kg维持BTK活性位点完全占据，并且剂量增至每天12.5mg/kg而未达到最大耐受剂量。药代动力学数据表明快速吸收和消除，BTK占有率维持至少24小时。50名可评估患者的客观缓解率为60％，其中完全缓解率为16％。结论

伊布替尼是一种新型BTK靶向抑制剂，耐受性良好，对B细胞肿瘤有显著活性。

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