导语：本文分享了一项关键的心肌炎研究，揭示了TNF-α在疾病进程中的保护与损伤的双重角色，为心脏疾病的治疗提供了新的科学见解。

在全球范围内，心血管疾病一直是导致死亡的主要因素，其中心肌炎作为一种心脏炎症性疾病，其病理机制复杂且治疗手段有限。而肿瘤坏死因子α（TNF-α）作为一种关键的炎症介质，在许多疾病中具有显著的调节作用，但其在心脏疾病中的具体作用一直存在争议。特别是在心肌炎治疗中，TNF-α抑制剂的应用效果并不一致，有时甚至可引起病情加剧，这表明TNF-α在心脏疾病中的具体作用机制尚未明确，亟需进一步研究来填补该领域的知识空白。

2024年，Cardiovascular Research杂志发表了一篇题为“TNF-α protects from exacerbated myocarditis and cardiac death by suppressing expansion of activated heart-reactive CD4+T cells”的文章，旨在探讨TNF-α信号在心肌炎发展及心脏特异性自身免疫反应中的作用，揭示了TNF-α在心肌炎中的双重作用。

研究方法

本研究是一项实验性动物研究，旨在探究TNF-α在心肌炎发展中的作用及其潜在的治疗价值。研究中使用了基因敲除TNF-α的BALB/c小鼠（Tnf+/−和Tnf−/−）以及它们的同窝对照组（Tnf+/+）。通过诱导实验性自身免疫性心肌炎（EAM）模型，研究人员对小鼠进行了α-MyHC肽段免疫，以模拟心肌炎的发病过程。此外，还利用了转基因T细胞受体（TCRM）模型来模拟自发性心肌炎的发展。研究中详细记录了心肌炎的发病率、心脏功能的变化以及心脏组织病理学的改变，并采用流式细胞术、细胞培养和分子生物学方法来分析免疫细胞的活性和心脏微血管内皮细胞（cMVECs）的黏附特性。

研究结果TNF-α缺失与心肌炎发病率的相关性本研究中，TNF-α基因敲除（Tnf−/−）和杂合子（Tnf+/−）小鼠在诱导心肌炎模型中表现出与野生型（Tnf+/+）小鼠不同的发病率。数据显示，在实验第21天，Tnf+/−和Tnf−/−小鼠心肌炎的发病率降低，但易感动物心脏炎症更为严重。这一结果表明TNF-α在心肌炎的早期发展中可能起到了促进作用，但同时也暗示了TNF-α在疾病进程中可能具有更复杂的调节功能。

心脏功能与结构的影响在TCRM模型中，TNF-α的缺失与心脏死亡风险增加相关。6周和12周龄的TCRM×Tnf+/−小鼠表现出更严重的心肌炎，心脏和心肌细胞的尺寸均有所增加。此外，心脏磁共振成像（cMRI）显示，TCRM×Tnf+/−小鼠在6周龄时心脏功能开始出现左室功能不全的迹象，而12周龄时心脏功能进一步恶化。这些数据揭示了TNF-α在维持心脏结构和功能中的潜在保护作用。

心脏微血管内皮细胞的激活研究发现，TNF-α能够激活心脏微血管内皮细胞（cMVECs），促进白细胞粘附。通过流式细胞术和细胞黏附实验，研究人员观察到TNF-α能够上调cMVECs上的细胞粘附分子ICAM-1和VCAM-1的表达，从而增强白细胞与内皮细胞的黏附。这一发现强调了TNF-α在心脏炎症反应中的启动作用。

心脏反应性T细胞的生存与凋亡TNF-α缺失小鼠心脏和外周血中心脏反应性Teff细胞的比例显著增加。实验数据显示，TCRM Tnf−/− CD4+T淋巴细胞在用MyHC抗原刺激7天后，细胞死亡率显著降低。此外，TNF-α能够诱导心脏反应性CD4+T细胞的激活诱导细胞死亡，而中和TNF-α的抗体则增加了细胞存活率。这些结果表明TNF-α在调节心脏自身免疫反应中具有重要的负反馈作用。

总结讨论本研究在心肌炎领域提供了独特的视角，不仅揭示了TNF-α在心肌炎初期促进炎症反应的角色，更关键地发现了其在疾病晚期通过激活诱导心脏反应性T细胞凋亡而具有保护作用的新机制。这种对TNF-α功能的全面理解，为心脏疾病的治疗策略提供了新思路，特别是在TNF-α抑制剂的使用上，需要更加精细化的考量。此外，研究对心脏微血管内皮细胞激活和心脏特异性T细胞反应性的深入探讨，为心肌炎的免疫调节机制增添了新的维度，为未来的治疗靶点提供了可能。

参考文献Rolski F, Tkacz K, Węglarczyk K, et al. TNF-α protects from exacerbated myocarditis and cardiac death by suppressing expansion of activated heart-reactive CD4+ T cells[J]. Cardiovasc Res. 2024 Feb 27;120(1):82-94.

编辑：薄荷

二审：清扬

三审：碧泉

排版：半夏