原创 中华消化外科杂志 中华消化外科杂志 2024年10月30日 12:31 四川
如何引用孙海波,大幸宏幸,邢文群.锁骨上淋巴结转移在食管癌外科治疗中的争议[J].中华消化外科杂志,2024,23(10):1295-1301. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240802-00371.● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第10期，欢迎阅读、引用
作者孙海波1 大幸宏幸2 邢文群1通信作者：孙海波
作者单位1郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）胸外科，郑州2国立癌症中心中央病院食道外科，东京
摘 要
临床分期是治疗决策的重要参考，也是影响患者预后的关键因素。作为国际上重要的食管癌分期标准之一，第12版日本食管学会（JES）食管癌分期系统于2022年正式应用于临床实践。与既往JES分期系统比较，第12版JES食管癌分期系统对N分期的定义是根据淋巴结转移数目，而非肿瘤部位划分淋巴结分站。第12版JES食管癌分期系统将胸段食管癌锁骨上淋巴结转移定义为M1a期。在临床分期中，M1a期又与N2~N3期划分为同一临床分期。这提示日本学者普遍认为胸段食管癌患者发生锁骨上淋巴结转移并非手术禁忌证。结合国际抗癌联盟与美国癌症联合会联合发布的食管癌分期系统，合并锁骨上淋巴结转移的食管癌患者能否接受手术治疗仍存在较大争议。我国与日本的食管癌患者均以鳞癌为主要病理学类型，清晰地认识及解答上述问题对指导我国食管癌临床诊断与治疗具有十分重要的意义。笔者回顾相关文献，结合临床实践，探讨锁骨上淋巴结转移在食管癌治疗中的争议，旨在对食管癌转移淋巴结的准确定义以及患者的精准分期和最佳治疗模式提供参考。
关 键 词
食管肿瘤；锁骨上淋巴结转移；外科治疗；综合治疗；争议
食管癌是一种常见恶性肿瘤，发病率和病死率在所有恶性肿瘤中分别位居第7位和第6位，在亚洲及非洲以食管鳞癌为主要病理学类型，而在欧洲及北美洲则以食管腺癌为主要病理学类型［1］。治疗前的肿瘤学分期对于食管癌治疗方案的选择至关重要。UICC与AJCC联合发布的食管癌分期系统以及日本食管学会（Japanese Esophageal Society，JES）制订的食管癌分期系统是目前国际上广泛应用的2种食管癌分期标准，但两者对转移淋巴结的定义、分区以及分期标准存在诸多差异［2‑4］。其中，对伴有锁骨上淋巴结转移的食管癌患者分期及治疗方案的选择是2种分期系统最值得关注的差异［5］。锁骨上淋巴结指位于颈动脉鞘外、肩胛舌骨肌与锁骨之间的淋巴结，在日本食管癌淋巴结分区中属于第104组［4］。见图1。伴锁骨上淋巴结转移的食管癌患者能否从手术中获益一直存在争议，西方学者多认为锁骨上淋巴结转移属于远处转移，手术作为一种局部治疗手段不建议应用于伴锁骨上淋巴结转移的食管癌患者，而日本学者多认为锁骨上淋巴结属于食管区域淋巴结，可从外科治疗中获益［6‑9］。笔者回顾相关文献，结合临床实践，探讨锁骨上淋巴结转移在食管癌治疗中的争议，旨在对食管癌转移淋巴结的准确定义以及患者的精准分期和最佳治疗模式提供参考。
一、UICC和AJCC对锁骨上淋巴结的定义与背景
UICC于1968年建立肿瘤TNM分期系统，并于1988年开始与AJCC分期系统合并［10］。2002年第6版UICC/AJCC肿瘤TNM分期系统将食管癌淋巴结转移分为无区域淋巴结转移（N0期）和有区域淋巴结转移（N1期）2个维度［7］。其中，胸上段食管癌伴颈部淋巴结转移或胸下段食管癌伴腹腔动脉干淋巴结转移被定义为M1a期，以区分预后更差且发生远处转移的M1b期。这提示不同于远处脏器转移，手术对伴有锁骨上淋巴结转移的胸上段食管癌仍具价值。随后，2009年第7版以及2017年第8版UICC和AJCC肿瘤TNM分期系统中，N分期更改为依据淋巴结转移数目进行分级，同时将锁骨上淋巴结转移与远处脏器转移统一定义为M1期，伴锁骨上淋巴结转移的食管癌定义为ⅣB期［3，11］。见表1。因此，从临床治疗角度，伴锁骨上淋巴结转移的食管癌不再推荐行手术治疗。需要关注的是，无论是第7版还是第8版UICC和AJCC肿瘤TNM分期系统，均以世界食管癌协作组（Worldwide Esophageal Cancer Collaboration，WECC）发布的数据为参考［3，11］。截至2014年9月30日，第7版分期数据基于3个国家13家医学中心4 627例食管癌患者资料，第8版分期数据基于12个国家33家医学中心22 654例食管癌资料［11‑12］。需要强调的是，第8版UICC和AJCC肿瘤TNM分期系统的参考数据中，来源于欧美国家的数据占70%，而来源于亚洲国家的数据仅占20%［12］。然而，上述分期系统在缺乏三野淋巴结清扫相关数据情况下，定义食管癌区域淋巴结并进行N分期不合理。
二、JES对锁骨上淋巴结的定义与背景
JES成立于1969年，最初称为日本食管疾病学会，2003年改名为日本食管学会。JES对食管癌的N分期一直根据肿瘤部位进行分站。第11版JES食管癌分期系统根据肿瘤部位定义N0~N4期共5个等级，胸上段以及胸中段食管癌的锁骨上淋巴结属于第2站淋巴结，胸下段食管癌的锁骨上淋巴结属于第3站淋巴结［4］。见图2。但是，2022年第12版JES食管癌分期系统中，为与UICC和AJCC分期系统保持一致，JES将淋巴结转移数目作为N分期定义标准，并废除之前根据肿瘤部位定义淋巴结分组的标准，重新划分区域淋巴结［13‑14］。见图3。更重要的是，锁骨上淋巴结在第12版JES食管癌分期系统中不再被认定为胸段食管癌区域淋巴结，锁骨上淋巴结转移临床分期被定义为M1a期，并与食管癌TNM分期中N2~N3期分为一组。见表2。根据2022版《日本食管癌诊疗指南》，临床分期Ⅱ~Ⅲ期、可耐受手术的食管癌患者，新辅助治疗联合手术治疗依然是标准治疗方案［15］。见图4。根据第12版JES食管癌分期系统，从临床治疗角度，胸段食管癌锁骨上淋巴结转移（M1a期）与远处脏器转移（M1b期）有着本质区别。
三、两种分期系统对淋巴结不同定义的分析
JES与UICC和AJCC发布的两种食管癌分期系统对食管癌淋巴结分组和区域淋巴结的定义存在较大差异。分析原因，可能有3个方面：（1）亚洲国家的食管癌以鳞癌为主要病理学类型，而欧洲国家和美国的食管癌以腺癌为主要病理学类型［16］。食管鳞癌的发生部位可以在颈部至腹部食管的任何一段，但食管腺癌的发生部位主要位于胸下段食管以及食管胃结合部，且后者发生颈部淋巴结转移的概率较低。因此，颈部淋巴结清扫不是欧洲国家和美国食管癌手术的常规操作，而三野淋巴结清扫是日本食管癌手术中的常规操作［17］。（2）东、西方国家的食管癌治疗理念存在较大差异。西方国家强调根治性手术在食管癌治疗中的重要意义，但更注重多学科合作的治疗手段，对于合并非区域性淋巴结转移的食管癌，更倾向定义为不适合手术治疗的远处转移［18］。而日本对于局部晚期食管癌虽同样注重多学科治疗手段，但基于日本系统性淋巴结清扫数据，更强调系统性淋巴结清扫（特别是三野淋巴结清扫）的重要性［19‑20］。（3）对手术标本的处理方式有较大不同。日本的住院医师会在术后对标本进行细致的淋巴结解剖分组，且通常能够检出>100枚淋巴结。这样详细的淋巴结分离以及标记对于不熟练的外科医师而言是巨大挑战。因此，UICC和AJCC的N分期相对可能更容易被接受。
食管癌纵隔区域淋巴结目前在UICC和AJCC分期系统中采用肺癌淋巴结分区方式，这对食管这一纵行消化道器官似乎并不合理。目前正在进行的全球食管癌淋巴结转移模式研究（TIGER研究）或许能在一定程度上解决该问题［21］。在该研究中，全球知名的食管癌治疗中心通过合作将JES以及UICC和AJCC的淋巴结分组进行整合，研究结果有助于为全球范围内形成统一的食管癌淋巴结分区系统提供理论和实践依据，并规范食管癌手术中的淋巴结清扫范围。
四、胸段食管癌锁骨上淋巴结转移手术治疗分析
根据UICC和AJCC分期系统，伴有锁骨上淋巴结转移的食管癌被定义为ⅣB期，在可耐受情况下，化疗是其标准治疗手段［15，22］。然而，ⅣB期患者存在复杂的异质性，其肿瘤进展方式和程度存在区别。既往的研究结果显示：通过手术局部控制寡转移灶对于部分患者而言，可获得生存获益（如食管癌肺转移瘤）［23］。而对于区域外淋巴结转移的食管癌患者，与发生广泛转移（如肺或肝脏）的患者比较，前者可获得更长的生存时间［24］。Igaue等［25］对2017年4月至2021年12月在单中心行根治性食管癌切除术的682例患者进行回顾性分析，结果显示：对于新辅助化疗后伴或不伴有M1淋巴结转移（主要研究锁骨上第104组、气管前第106pre组、后胸主动脉旁第112aoP组、腹主动脉旁第16a2lat组淋巴结）可切除并接受手术治疗的食管癌患者进行倾向评分匹配后，两组患者具有相似的总生存时间，提示对于伴有M1淋巴结转移可切除的食管癌患者行手术治疗安全、可行。笔者认为：Igaue等［25］的研究结果佐证伴有锁骨上淋巴结转移食管癌患者经新辅助治疗后行手术切除的可行性，并促使第12版JES食管癌分期系统将锁骨上淋巴结转移临床分期定义为M1a期，以区分预后更差且发生远处转移的M1b期，提示部分存在非区域淋巴结转移的患者也可能是潜在可手术患者。
五、食管癌三野淋巴结清扫数据
判断淋巴结是否属于区域淋巴结、是否可通过淋巴结清扫达到手术根治性目的的重要依据是该组淋巴结的肿瘤转移率以及清扫后患者的预后情况。既往的研究结果显示：食管癌患者发生锁骨上淋巴结转移的占比为15%~20%［8，26］。Tachimori等［8］对日本全国食管癌登记数据库中的1 309例行三野淋巴结清扫胸段食管癌患者的数据进行分析，结果显示：559例（42.704%）患者未发生淋巴结转移，190例（14.515%）患者发生锁骨上淋巴结转移；男性、肿瘤T分期、较多的阳性淋巴结数目是患者预后不良的独立危险因素（P<0.001）；而锁骨上淋巴结转移不是患者预后不良的影响因素（P=0.062）。基于20世纪80—90年代日本学者的研究数据，三野淋巴结清扫一直是日本食管癌标准手术方案，而在我国，临床上食管癌三野淋巴结清扫并未普及［27‑28］。Zheng等［9］对1156例行三野淋巴结清扫食管鳞癌患者的数据进行分析，结果显示：锁骨上淋巴结转移率为15.830%（183/1156），合并锁骨上淋巴结转移食管癌患者的5年生存率为34.6%。因此，锁骨上淋巴结定义为区域淋巴结更合理。
对于局部晚期食管癌，新辅助治疗联合手术治疗的方案已广泛应用于临床。对于合并锁骨上淋巴结转移的食管癌患者，新辅助治疗有可能改变淋巴结的状态从而使患者从手术中获益。Oguma等［29］分析388例行新辅助化疗联合三野淋巴结清扫食管鳞癌患者数据，结果显示：10.6%（41/388）的患者合并锁骨上淋巴结转移。根据UICC和AJCC分期，该类患者应划分为ypⅣB期；但在进一步分析患者的生存数据后发现，当锁骨上淋巴结定义为区域淋巴结，并以淋巴结转移数目定义N分期时，能更好体现不同类型患者的生存差异。因此，研究者认为：锁骨上淋巴结应划分为食管癌区域淋巴结，而新辅助治疗会改变食管癌淋巴结转移分布状态，使淋巴结转移部位的远近不再重要，淋巴结转移数目才是决定患者预后的重要因素。
三野淋巴结清扫是日本食管癌标准手术方案，但在食管癌手术过程中是否应无差别施行预防性三野淋巴结清扫目前仍有争议。有研究者认为：锁骨上淋巴结预防性清扫不会改善患者的远期生存，且会增加喉返神经损伤的概率［30‑31］。目前仅有2项关于食管癌三野淋巴结清扫对比二野淋巴结清扫的RCT，均以直接行手术治疗的食管癌患者为研究对象，结果均未发现三野淋巴结清扫的生存优势［32‑33］。JCOG1109临床研究结果显示：治疗前无锁骨上淋巴结转移的患者在接受新辅助治疗联合手术治疗后发生锁骨上淋巴结转移的概率为4%［19］。考虑到术前淋巴结转移诊断标准不明确、不统一的现状，2022版《日本食管癌诊疗指南》推荐胸中、上段食管癌清扫三野淋巴结更合理［15］。为解决食管癌三野淋巴结清扫的争议，日本目前正在开展1项多中心RCT（JCOG2013研究）［34］。该项非劣效临床研究的主要目的是探究预防性清扫锁骨上淋巴结对食管癌患者预后的影响。但有部分日本学者对该项研究持不同意见，认为存在纵隔淋巴结转移的食管癌患者不施行锁骨上淋巴结预防性清扫是不可接受的，这样的临床研究只能在cN0期食管癌患者中开展。该项目有望对解决食管癌三野淋巴结清扫争议问题提供重要临床研究数据，研究成果备受期待。
六、结语
尽管第12版JES食管癌分期系统向UICC和AJCC分期系统进行了靠拢，摒弃了根据肿瘤位置划分淋巴结分站的模式，将淋巴结转移数目作为N分期的重要依据，同时将锁骨上淋巴结定义为远处转移（M1a期）。但基于目前约有1/3合并锁骨上淋巴结转移胸段食管癌患者可获得长期生存的现状，第12版JES食管癌分期系统中，M1a期与N2~N3期归为同一临床分期。这提示日本学者认为锁骨上淋巴结转移的食管癌患者依然可通过外科治疗达到根治性目的。此外，在多学科治疗时代，单纯的外科治疗已退出历史舞台，研究者应该重新审视外科治疗在合并锁骨上淋巴结转移食管癌患者中的意义，“一刀切”式的治疗决策会导致部分患者失去根治性外科治疗机会。新版的UICC和AJCC分期系统将于2024年公布，笔者希望在新的分期系统中，能够结合JES数据从而使该分期系统更合理。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
