全球范围内高血压患者约有13亿，其中10%的患者（超过1亿）为难治性高血压，即接受了3种以上不同种类的降压药治疗后，血压仍然控制不佳。长期不受控的高血压可能对心脏和血管均会造成损伤，进而增加患者发生心脏病、肾衰竭、血管性痴呆与卒中的风险。大量研究证实内皮素途径与高血压发病机制密切相关，但目前尚无有效的靶向治疗策略。

近日，美国食品药品监督管理局（FDA）接受了双内皮素受体拮抗剂aprocitentan的新药申请，该药是一款基于内皮素信号通路机制的新型降压药。据悉，如果该药物最终获批，将可能成为30年来首个基于新机制的降压药！

本次新药申请递交主要基于PRECISION临床3期研究结果。

发表在《柳叶刀》（The Lancet）杂志上的PRECISION研究显示，aprocitentan是一种具有新型抗高血压机制的创新药物，在难治性高血压患者中，其降压效果显著优于安慰剂，耐受性良好，适用于难治性高血压患者群体，可显著降低患者血压，且降压效果可维持近一年。

PRECISION是一项多中心、随机、盲法、随机、平行对照的3期临床研究，于2018年6月18日至2022年4月25日期间进行，共纳入了730例接受3种降压药（包括一种利尿剂）治疗但坐位收缩压仍然超过140 mmHg的难治性高血压患者。

患者平均年龄为62岁，69.2%为肥胖或严重肥胖；54.1%患有糖尿病；22.2%患有3-4期慢性肾病；19.6%患有充血性心衰。

该研究由3个连续治疗部分组成：

第1部分

为期4周的双盲、随机、安慰剂对照试验期

730例患者按照1：1：1的比例分别接受12.5 mg aprocitentan、25 mg aprocitentan和安慰剂治疗；

第2部分

为期32周的单盲试验期

704例患者全都接受25 mg的aprocitentan治疗；

第3部分

为期12周的随机、双盲、安慰剂对照停药期

研究的主要终点为从基线到第4周的平均诊室坐位收缩压变化。关键次要终点为从戒断基线（第36周）到第40周的诊室坐位收缩压变化。其他次要终点为第4周和第40周时24小时动态血压的变化。

第1部分的研究结果显示，aprocitentan组患者的收缩压下降幅度均显著优于安慰剂。12.5 mg组患者收缩压下降15.3 mmHg，25 mg组患者收缩压下降15.2 mmHg；12.5 mg组与安慰剂组的差异为3.8 mmHg，25 mg组与安慰剂组的差异为3.7 mmHg。

不同治疗组患者的坐位收缩压和舒张压

停药4周后，与安慰剂相比，接受aprocitentan治疗的患者收缩压持续降低，长达48周。

最常见的不良事件为轻至中度的水肿或液体潴留，在第一部分，12.5 mg、25 mg和安慰剂组治疗患者的发生率分别为9%、18%和2%。

PRECISION研究确立了双内皮素受体拮抗剂aprocitentan，作为除指南推荐的三联降压药之外，一种耐受性良好且能长期有效降低血压的难治性高血压治疗药物。

难治性高血压的治疗比较棘手，需要充分评估诱因，在生活方式和心理干预的基础上，进行合理的三联或四联降压药治疗，并保证剂量充分、服药规律、长期维持，实现全方位管理。

对于难治性高血压患者，应评估降压药治疗的合理性、依从性，应筛查、鉴别产生血压控制不良的原发因素和继发因素，以鉴别出真性难治性高血压。对于糖尿病、心衰、冠心病、卒中、慢性肾病等多个器官受损以及多种疾病并存的难治性高血压需要综合干预多种危险因素以及更积极地控制血压。

采用优化的药物联合方案以及最佳的、可耐受的治疗剂量。在此基础上如血压仍不能控制在靶目标水平，可根据患者的个体临床情况，加用醛固酮拮抗剂（肾功能允许的情况下）或β受体阻滞剂、α-β受体阻滞剂或α受体阻滞剂以及中枢神经系统拮抗药物。

在药物控制血压的同时，需要坚持限盐、有氧运动、戒烟、降低体质量为主的强化生活方式治疗。

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