西奈山伊坎医学院的研究人员开发出了一种突破性的系统——血脑屏障跨结合物 (BCC)，该系统利用 γ-分泌酶介导的转胞吞作用通过静脉注射将大型治疗分子安全地输送到大脑中。
西奈山研究人员开发的新系统能够通过突破血脑屏障将治疗性生物分子安全地输送到大脑。在小鼠模型上进行的测试表明，该系统有望用于治疗 ALS 和阿尔茨海默氏症等神经系统疾病。
西奈山伊坎医学院的科学家们开创了一种突破性的方法，在小鼠模型和分离的人类脑组织中进行了测试，可以安全有效地向大脑提供治疗。这一突破为治疗各种神经和精神疾病开辟了新途径。
该研究发表在《自然生物技术》杂志上，介绍了一种首创的血脑屏障跨越结合物（BCC）系统，旨在突破通常阻止大生物分子到达中枢神经系统（CNS）的保护屏障。
血脑屏障是一种天然的保护屏障，可以防止有害物质进入大脑。然而，它也会阻碍救命药物的输送，给治疗肌萎缩侧索硬化症 (ALS)、阿尔茨海默病、成瘾和许多其他中枢神经系统疾病带来了重大挑战。
跨越脑屏障的结合物能够将大型治疗分子系统性地输送到大脑。图片来源：伊坎西奈山大学董一舟博士实验室
BCC 平台利用一种称为 γ-分泌酶介导的转胞吞作用的特殊生物过程，通过简单的静脉注射将大型治疗分子（如寡核苷酸和蛋白质）直接输送到大脑。
“血脑屏障是一种重要的防御机制，但它也为向大脑输送药物带来了重大挑战，”共同通讯作者、免疫学和免疫疗法教授、伊坎西奈山伊坎基因组学研究所和马克和詹妮弗·利普舒尔茨精准免疫学研究所成员Yizhou Dong 博士说：“我们的 BCC 平台打破了这一障碍，使包括寡核苷酸在内的生物大分子能够安全有效地到达中枢神经系统。”
临床前模型的良好结果研究表明，当研究人员将一种名为 BCC10 的化合物注射到小鼠体内，并与被称为反义寡核苷酸的专门基因工具相连时，它成功降低了大脑中有害基因的活性。
在 ALS（一种运动神经元疾病）转基因小鼠模型中，该疗法显著降低了致病基因Sod1及其相关蛋白的水平。类似地，与 BCC10 连接的另一个反义寡核苷酸大大降低了另一个基因Mapt 的水平，该基因编码 tau 蛋白，是治疗阿尔茨海默病和其他痴呆症的靶点。
事实证明，BCC10 能够非常有效地将这些基因工具输送到大脑，提高它们在不同模型中甚至在实验室研究的切除的人类脑组织样本中抑制有害基因的能力。研究人员表示，重要的是，这种治疗方法在小鼠中耐受性良好，在测试剂量下对主要器官几乎没有损害。
脑部疾病治疗的广阔潜力尽管该领域最近取得了进展，但仍然迫切需要能够绕过血脑屏障并通过全身给药改善基于生物大分子的疗法向中枢神经系统的输送的技术。
“我们的平台可能解决大脑研究中最大的障碍之一——让大型治疗分子安全有效地穿过血脑屏障，”共同通讯作者、医学博士、哲学博士、纳什家族神经科学教授、弗里德曼脑研究所所长、伊坎西奈山学术事务院长兼西奈山医疗系统首席科学官 Eric J. Nestler 说道：“这一进展有可能推动多种脑部疾病的治疗。”
接下来，研究人员计划在大型动物模型上进行进一步的研究，以验证该平台并开发其治疗潜力。
论文题目为“静脉注射跨血脑屏障结合物促进生物大分子进入中枢神经系统”。
其余作者（除另有说明外均来自伊坎西奈山医院）为：Chang Wang 医学博士；Siyu Wang 哲学博士；Yonger Xue 哲学博士；Yichen Zhong 理学学士（博士候选人）；Haoyuan Li 医学博士；Xucheng Hou 哲学博士；Diana D. Kang 理学学士（博士候选人/伊坎西奈山医院和俄亥俄州立大学）；Zhengwei Liu 哲学博士；Meng Tian 哲学博士；Leiming Wang 哲学博士；Dinglingge Cao 哲学博士；Yang Yu 哲学博士（俄亥俄州立大学）、Jayce Liu 理学学士（博士候选人，俄亥俄州立大学）、Xiaolin Cheng 哲学博士（俄亥俄州立大学）、Tamara Markovic 哲学博士；Alice Hashemi 理学学士；Brian H. Kopell 医学博士和 Alexander W. Charney 医学博士、哲学博士。
参考文献：“静脉注射血脑屏障跨结合物促进生物大分子进入中枢神经系统”，作者：Chang Wang、Siyu Wang、Yonger Xue、Yichen Zhong、Haoyuan Li、Xucheng Hou、Diana D. Kang、Zhengwei Liu、Meng Tian、Leiming Wang、Dinglingge Cao、Yang Yu、Jayce Liu、Xiaolin Cheng、Tamara Markovic、Alice Hashemi、Brian H. Kopell、Alexander W. Charney、Eric J. Nestler 和 Yizhou Dong，2024 年 11 月 25 日，《自然生物技术》。DOI：10.1038/s41587-024-02487-7
来源：西奈山医院/西奈山医学院
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