公元1368年，大明开国第一名将徐达统率25万悍不畏死的大明精锐从应天府（南京）誓师北伐，北伐军的先锋则是大明开国第二明军兼第一猛将常遇春，徐达常遇春这两位大明军界的双子星座，仅用不到半年时间就把曾经不可一世、撼动世界的蒙元帝国打回原形，元顺帝脱欢帖木儿连抵抗的勇气也没有，在明军到来前就放弃了当时世界上最伟大的城市元大都（今北京），明军顺利接管了这座城市，朱元璋将其改名为北平，意为北方平定之意。

明军攻占北平，意味着元帝国作为一个大一统王朝退出了历史舞台，但百足之虫死而不僵，元军退出中原回到草原后反而激发了他们内在的战斗力，于是他们在长城以外仍旧威胁着新生的大明帝国，是称北元政权。当时的北元控制着东起辽东、西抵河西走廊、南接长城，北达岭北（西伯利亚）的广袤疆域，控弦之士不下30万，仍旧是一支不可小觑的力量。

洪武五年（1372年），朱元璋发动三路北伐，试图毕其功于一役消灭北元残部。此次北伐明军出动15万精锐，由徐达担任主帅，带领李文忠、冯胜兵分三路进攻北元，其中徐达率领的中路军队遭遇扩廓帖木儿（王保保）的围攻，损失惨重，不得不退兵。李文忠也因为孤军深入，险些全军覆没。只有冯胜、傅友德的西路军攻取甘州、兰州等占领要地。特别是傅友德的七战七捷，更打出了大明在河西走廊上的不败神话。

洪武五年的北伐，明军精锐尽出，但依旧没能取得消灭北元预期效果，之后朱元璋暂时停止了对北元的进攻，但西路军的大胜无意中打开了大明经略西域的通道。大明将西北边界推进到了嘉峪关一带，并招抚嘉峪关外的蒙古诸部，建成七个卫所，分别为了安定卫、曲先卫、阿端卫、罕东卫、沙州卫、赤斤蒙古卫、哈密卫等。因为它们分布在嘉陵关以西的西北地区，故名为关西七卫。

其中安定卫、阿端卫、曲先卫、罕东卫、罕东左卫归西宁卫管辖，沙州卫、赤斤蒙古卫和哈密卫归肃州卫管辖。朱元璋十分重视对关西七卫的经营，但因为其地远离内地特别是远离大明帝国的核心统治区南京，朱元璋只得采取“以夷制夷”战略，减少统治成本。其核心要义一是“分其势力杀其力，是不为患”；二使“外夷相攻，大省中国用兵之费”。简言之就是设法分化其势力，使其相互牵制，相互混战，明朝则按兵不动，坐观其斗，居中遥制，以收渔翁之效。同时，利用经济手段控制关西七卫，大明朝廷通过茶马互市采购当地的战马，并通过售卖茶叶、盐铁等战略物资，垄断当地经济。

关西七卫对大明的忠诚一直保留到了16世纪。1513年，关西七卫中的核心哈密卫被吐鲁番攻占。此后关西七卫全部放弃，这些蒙古王公纷纷内迁到了嘉峪关内，大明的势力退出了西域。